GPC-3與AFP單項及聯合檢測對HCC診斷價值的Meta分析

王子柯 段斯亮 李海蘭 湯臣 邵瑩瑩

摘? 要：本文利用Meta分析探討GPC-3、AFP單項檢測及GPC-3+AFP聯合檢測對原發性肝細胞肝癌的診斷價值。在PubMed、Web of? Science和Elsevier等三大數據庫中按照納入排除標準篩選文獻，用QUADAS-2評價納入的文獻，并運用Meta-Disc 1.4、Stata 12.0和Review Manager 5.3等軟件對納入文獻進行分析，最終獲得14篇文獻。亞組分析表明發表時間、樣本量、研究地址均不是異質性來源;通過發表偏倚檢測和敏感性分析表明所得結果是穩定可靠的;通過GPC-3+AFP聯合檢測與其各單項檢測效能進行比較分析可知，聯合檢測的敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比、AUC均優于單項檢測;聯合檢測提高了原發性肝癌的檢出能力，可為后續肝癌的臨床診斷提供借鑒。

關鍵詞：AFP;GPC-3;原發性肝細胞肝癌;診斷;Meta分析

中圖分類號：R730.4;R735.7? ? ? ?DOI：10.16375/j.cnki.cn45-1395/t.2022.02.017

0? ? 引言

原發性肝細胞肝癌（primary hepatocellular carcinoma，HCC）致死率高，發病初期無顯著癥狀[1-2]，大部分患者被確診為HCC時已是晚期。因此，高敏感度、高特異性的肝癌早期診斷方法對于延長肝癌患者生存期非常重要。當前，用于診斷HCC的方法主要有3種：影像學檢查、病理學診斷和血清腫瘤標志物檢測。血清腫瘤標志物檢測因其具有高特異度、高敏感度、方便、易獲取及創傷小等優點[3-4]，被廣泛應用于臨床研究。

甲胎蛋白（alpha-fetoprotein， AFP）是肝癌診斷中最常用的腫瘤標志物之一[5]，被廣泛應用于肝癌診斷、療效及預后情況鑒定等方面。但AFP的敏感性僅為40%～65%，并且許多乙肝、丙肝及肝硬化患者的血清中AFP水平也升高[6]，可能會導致臨床診斷的誤診、漏診[7]，這促使越來越多的研究者探索更優異的標志物來彌補AFP檢測的局限性。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（glypican-3，GPC-3）是一種在細胞膜表面表達的蛋白聚糖[8]，自Filmus等于1988年首次發現GPC-3以來，越來越多的證據支持GPC-3是HCC的新腫瘤標志物[9-10]。研究發現GPC-3在HCC中高表達，但在良性肝病患者或正常肝組織以及血清中均未表達或微弱表達[7]。 GPC-3在HCC組織中的陽性表達率可以達到70%～90%，在血清中可以達到40%～60%，特異性超過90%，尤其在AFP檢測為陰性的HCC患者的血清中GPC-3陽性檢出率較高[11]。GPC-3在檢測早期HCC方面可能具有更好的實用價值。但是GPC-3的敏感度范圍較廣（56.8%～83.4%）[12-13]，相比于AFP，其診斷性能的穩定性較差。因此，越來越多的學者主張采用GPC-3+AFP聯合檢測方式來提高HCC的檢出率。

由于不同實驗室間樣本量、檢測方法、檢測試劑盒、儀器等之間的差異，造成各實驗室獲得的結果不一致。鑒于此，本文利用Meta分析匯總國內外關于GPC-3、AFP單項及二者聯合檢測HCC的研究成果，客觀評價3種檢測方法對原發性肝細胞肝癌的診斷價值。

1? ? 材料與方法

1.1? ?文獻納入標準

1）已公開發表的臨床研究或臨床試驗;2） 經CT、MRI影像學檢查或組織病理活檢診斷為原發性肝癌以及非原發性肝癌;3）實驗組樣本量不少于20;4）同時提供了GPC-3+AFP、GPC-3、AFP檢測的數據（敏感度、特異度），可計算出真陽性人數（[NTP]）、假陽性人數（[NFP]）、假陰性人數（[NFN]）、真陰性人數（[NTN]）。

1.2? ?文獻排除標準

1）數據不全;2）無法獲得全文;3）研究對象為非HCC患者;4）文獻類型為綜述、快報或病例? ? 報告。

1.3? ?文獻檢索

選取國內外發表的關于AFP和GPC-3聯合檢測HCC的文獻。在PubMed、Web of Science和Elsevier等三大數據庫中檢索文獻。英文檢索詞為：（（HCC OR liver neoplasm OR hepatic neoplasm OR hepatocellular cancer OR hepatocellular carcinoma OR hepatic cancer OR liver cancer） AND （AFP OR alpha-fetoprotein）AND （serum OR blood）AND （GPC3 OR glypican3 OR glypican-3 OR glypican3 OR glypican-3） AND （diagnosis OR diagnostic）），選取語言為英語，時間范圍、國家、人種均沒有限制。閱讀納入研究的參考文獻以擴大檢索范圍。

1.4? ?評價指標

評價指標包括：敏感度（Sensitivity）、特異度（Specificity）、陽性似然比（positive likelihood ratio，PLR）、陰性似然比（negative likelihood ratio，NLR）、診斷比值比（diagnosis odds ratios，DOR）、[I2]、綜合受試者特征曲線（SROC）、曲線下面積（AUC）、Q指數等。除非特別說明，均用P < 0.05表示差異具有統計學意義。

1.5? ?質量評價及數據提取

2名研究者根據QUADAS-2的條目對入選文獻分別進行質量評價，提取相關數據，并交叉核對資料。對于重復發表的文獻，選擇報道更新和更全面的文獻;對有分歧而較難確定是否提取的數據，詢問第三人解決。提取資料包括作者、國家、期刊名、發表時間、[NTP]、[NFP]、[NFN]、[NTN]、GPC-3與AFP的cut-off值等。

1.6? ?異質性的探討

由于每篇文章所設立的cut-off值不同，導致了異質性，即閾值效應，若存在該效應，則不適合進行Meta分析、合并效應量。因此，采用Spearman相關系數以檢驗納入的文獻是否存在閾值效應。當排除閾值效應后，由其他原因產生的異質性均為非閾值效應。通過使用Q檢驗統計量和[I2]統計量檢驗非閾值效應引起的異質性，若異質性顯著，則用亞組分析來分析異質性來源。

1.7? ?統計分析

對Sensitivity和Specificity采用Q檢驗與[I2]值，如果當[I2] > 50%或P < 0.05時，代表各研究之間存在異質性，則采用隨機效應模型合并效應量（Sensitivity、Specificity、PLR、NLR、DOR）。反之則用固定效應模型合并效應量，并計算出95%的置信區間（95%CI表示），同時繪制綜合受試者工作特征曲線（SROC），并計算該曲線下面積（AUC）以及Q指數。本文使用Review Manager 5.3進行文獻質量評價，用Meta-Disc 1.4對所提取的數據進行異質性分析與亞組分析，用Stata 12.0進行發表偏倚檢測。

2? ? 結果

2.1? ?文獻檢索結果

由圖1可知，在PubMed、Web of Science、El- sevier等三大外文數據庫中共獲取537篇文獻，通過閱讀文章標題與摘要，初步排除與本研究不相關、文章類型不符合納入標準以及無法獲得全文的文獻271篇，剩余266篇。對余下的文獻閱讀全文進行復篩，最終獲得14篇文獻。

2.2? ?文獻基本信息

最終納入研究的14篇文獻[14-27]包含國內文獻6篇、國外文獻8篇。在這14篇文獻中總共包含? ? ? 1 773例HCC病例、對照組994例，其中國內646例HCC、對照組524例。所有參與者都是經CT、MRI影像學檢查或組織病理活檢診斷，并分別用GPC-3、AFP、GPC-3+AFP為檢測指標。納入研究的具體信息見表1，其中包括研究地區、發表時間、[NTP]、[NFP]、[NFN]、[NTN]以及檢測指標的cut-off值。

2.3? ?文獻質量評價

運用Review Manager 5.3軟件中的診斷試驗質量評價工具QUADAS-2進行檢測時，將對照組中未排除健康對照的文獻在Patient Selection選項中定義為高風險。納入研究的質量評估圖如圖2所示，僅有4篇文獻在Patient Selection中定位為高風險，其余未有高風險選項，表明文獻質量較高。

2.4? ? Meta分析結果

2.4.1? ?異質性分析

閾值效應：由表2可知，GPC-3、AFP、? ?GPC-3+AFP的Spearman相關系數的P值分別為0.169、0.075、0.905，P值均大于0.05，表明均不存在閾值效應。

非閾值效應：由圖3可知，GPC-3+AFP聯合檢測Q檢驗統計量和[I2]值統計量在Sensitivity、Specificity、PLR 、NLR和DOR顯示均存在異質性。二者聯合檢測的敏感度、特異度、AUC、PLR、NLR、DOR數值分別為0.75、0.86、0.878 2、6.54、0.27、26.66。75%的HCC患者會被檢出，只有14%誤診率，在HCC患者檢測中出現陽性結果的概率是對照組的6.54倍，出現陰性結果的概率是對照組的0.27倍;同時其DOR為26.65，大于1，AUC為0.878 2，大于0.8，均說明該診斷試驗的判別效果好。

2.4.2? ?亞組分析

由表3可知，各項研究之間存在較大的異質性。根據設定的資料收集條目，將文章發表時間（距今是否超過6 a）、樣本量（是否超過100）、研究地地址（在國內還是國外）分別作為亞組進行分析。由表4可得，3個亞組的[I2] > 50%，異質性仍未顯著降低，表明上述因素均不是引起異質性的原因。由此初步推測引起異質性的原因可能是檢驗試劑或方法不同、對照組病例具體病癥類型、年齡不一致。

2.5? ?納入研究文獻的發表偏倚與敏感性分析

運用Stata 12.0軟件繪制Deeks'漏斗圖來識別發表偏倚。由圖4可知，P值為0.39，大于0.05，表明納入文獻無明顯發表偏倚，Meta分析結果是可靠的。再對14篇文獻進行敏感性分析，發現其敏感度、特異度、診斷比值比的變化無明顯差異，這表明研究結果是穩定的。具體結果見表5。

2.6? ?GPC3+AFP 聯合檢測與GPC-3、AFP 單項檢測對肝癌診斷的比較

類似地，分別對AFP、GPC-3單項檢測進行Meta分析，如圖5和圖6所示，具體結果合并如表6所示。在運用AFP檢測HCC患者時，檢出率為63%，誤診率為17%，出現陽性結果的概率是對照組的4.33倍，出現陰性的概率是對照組的0.45倍。在運用GPC-3檢測HCC患者時，檢出率為63%，誤診率為23%，出現陽性結果的概率是對照組的3.88倍，出現陰性的概率是對照組的0.47倍。但二者的AUC值均未達到0.8，表明診斷能力一般。其中大部分指標顯示AFP的診斷水平優于GPC-3，這也說明GPC-3的診斷能力還不穩定。與二者聯合檢測比較可知，二者聯合檢測的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、診斷比值比、AUC均大于AFP、GPC-3單項檢測的結果，這表明二者聯合檢測的診斷性能優于單項檢測的診斷性能，能進一步減少漏診、誤診現象的出現。

3? ? 討論

腫瘤發生發展的過程復雜多樣[28]。由于肝癌具有發病隱匿[29]、早期癥狀不明顯等特點，導致肝癌患者常常錯過了最佳治療時機。腫瘤標志物因其具有創傷小、重復性較高、操作簡便和快速等優勢，在多種癌癥早期篩查中發揮了重要的輔助診斷作用[30]，因此，成為現代腫瘤學研究和診斷的重要研究對象。其中AFP是最常用于HCC篩查的腫瘤標志物，但在良性肝病中AFP水平也會升高。因此，AFP診斷性能仍有待提高[31-33]。GPC-3是近來發現的具有潛在價值的肝癌血清標記物，其在HCC中高度表達，而在正常人體內不表達或低表達[34]，但其敏感度不穩定。因此，有學者指出單一標志物對腫瘤的檢測往往存在較低的特異性或敏感性，聯合檢測恰好能彌補這一不足[35]。

本文選取GPC-3、AFP兩種血清標志物進行Meta分析，通過匯總國內外關于GPC-3、AFP單項檢測及二者聯合診斷HCC的研究成果，客觀評價二者聯合診斷HCC患者的價值，最終共納入文獻14篇。本文中二者聯合檢測的敏感度、特異度、AUC、PLR、NLR、DOR分別為0.75、0.86、0.878 2、6.54、0.27、26.66。發表偏倚檢測結果的P值為0.39，大于0.05，表明納入的文獻無明顯發表偏倚，進一步通過敏感性分析得出，所得Meta分析結果穩定可靠。溫海娟等[36]發現異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）+血管內皮生長因子（VEGF）聯合檢測敏感度達到了93.1%，特異度未達到50%;AFP特異度達到86.7%，但其敏感性不佳。在另外兩項研究中 [35，37]，也是在犧牲特異度的情況下追求高敏感度，其結果均顯示多種聯合檢測顯著提升敏感度，但其特異度均顯著降低，導致誤診率不斷增加。因此，GPC-3+AFP聯合檢測HCC不僅有較高的敏感度，其特異度仍保持著高水準，是一項較好的診斷HCC的方法。

在羅浩騰[4]與喻超等[38]的文章中，GPC-3+AFP聯合檢測的敏感度、特異度分別為0.84、0.84和0.86、0.81，但二者的異質性都較大，未探討異質性來源，二者只是合并出了效應量，未進行文獻的發表偏倚檢測和敏感性分析來度量結論的可靠程度與穩健性;此外，只對二者聯合檢測與其中某一項單項檢測數值進行比較，無法定量說明二者聯合檢測同AFP、GPC-3單項檢測的診斷優勢。本文不僅對納入研究的發表偏倚進行了檢測，還對最終結果的穩健性進行了評估;同時進行亞組分析以探索異質性的來源。本文按照文章發表時間、樣本量、研究地地址為例進行亞組分析，最終發現這些因素都不是異質性的來源，推測引起異質性的原因可能是檢驗試劑或方法不同，對照組病例具體病癥類型、年齡不一致，HCC患者不同分期。本文還對? ?GPC-3+AFP聯合檢測與AFP、GPC-3單項檢測的診斷性能進行了比較分析，AFP、GPC-3單項檢測的敏感度、特異度、AUC、PLR、NLR、DOR值均低于二者聯合檢測，表明二者聯合檢測的診斷性能的各項指標均優于單項檢測，明顯提高了對HCC患者的診斷能力，能進一步減少誤診、漏診現象的發生。

文章的局限性：1）未能對HCC患者不同分期進行分類;2）對照組的具體病例類型未能統一明確;3）由于所選文獻僅限于英文數據庫，會漏掉部分有價值的研究成果。

綜上所述，基于現有文獻的Meta分析顯示，GPC-3+AFP在診斷HCC上有良好的敏感度、特異度，GPC-3+AFP的聯合診斷可進一步提高原發性肝癌的檢出能力，對于延長肝癌患者的生存期十分重要。

4? ? 結論

GPC-3+AFP聯合檢測的敏感度為0.75，特異度為0.86，均處于較高水平，SROC曲線下的面積AUC為0.878 2，Q指數為0.808 7，DOR達到26.66，診斷性能較好，二者聯合檢測的診斷性能明顯優于GPC-3、AFP單項檢測的結果，明顯提高了對HCC的檢出識別能力，是一項較好的診斷HCC的方法。

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Meta-analysis of the diagnostic value of? GPC-3 and AFP single and combined detection for HCC

WANG Zike1， DUAN Siliang*2，? LI Hailan1， TANG Chen1， SHAO Yingying1

（1.College of Science， Guangxi University of Science and Technology， Liuzhou 545006， China;

2. Medical School， Guangxi University of Science and Technology， Liuzhou 545005， China）

Abstract： The diagnostic value of GPC-3，AFP single and GPC-3 + AFP combined detection for primary hepatocellular carcinoma was investigated by Meta-analysis. Firstly， the literature of PubMed， Web of Science and Elsevier was screened according to the inclusion and exclusion? ? ? ? criteria. Secondly， the included literature was assessed by QUADAS-2 and analyzed by Meta-Disc 1.4， Stata 12.0 and Review Manager 5.3. Finally， 14 literature was included. Subgroup analysis showed that publication time， sample size and research address were not the source of heterogeneity. Publication bias detection and sensitivity analysis showed that the results were stable and? ? ? ? ? ? ? ? reliable. The detection efficiency comparison showed that the sensitivity， specificity， positive? ? ? ? likelihood ratio， negative likelihood ratio， diagnostic odds ratio and AUC of GPC-3+AFP combined detection were better than those of single detection. Combined detection can improve the detectability of primary hepatocellular carcinoma and provide reference for clinical diagnosis of liver cancer.

Key words： AFP; GPC-3; primary hepatocellular carcinoma; diagnosis; Meta-analysis

（責任編輯：于艷霞）