泌乳素水平與肉芽腫性小葉性乳腺炎發病的相關性分析

黃留珍

（羅定市婦幼保健院，廣東 羅定 527200）

0 引言

在非哺乳期發生的乳腺炎常常病因不明，癥狀不典型，根據病理學分型為乳腺導管擴張癥（MDE）、導管周圍乳腺炎（PDM）和肉芽腫性小葉性乳腺炎（GLM）[1]。其中GLM以乳腺小葉為中心，病理特征呈肉芽腫樣，多發于乳腺外周，向乳暈中心發展，不同發展階段臨床表現為單發或多發腫塊、炎性紅腫、乳頭內陷、乳頭溢液、腋窩淋巴結腫大、膿腫、潰破形成竇道、下肢結節性紅斑等[2]。導致GLM的表觀原因一般認為是乳腺導管上皮損傷，導管內分泌物積淀和外滲，引起淋巴細胞、巨噬細胞遷移形成肉芽腫，進而誘導乳腺間質結締組織發生炎癥反應，根本原因主要是感染、自身免疫反應、乳汁淤積、α1-抗胰蛋白酶缺乏等，泌乳素（PRL）升高可導致乳汁分泌過多和淤積，并誘導乳腺上皮細胞釋放促炎因子，誘發炎癥和形成肉芽腫[3]。因此，本研究對PRL與GLM發病的相關性進行了分析，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病歷資料來自我院2018年7月-2021年6月診斷為GLM的86例患者，設為病例組，另選同期在我院接受體檢的45例健康人員為對照組。兩組人員均為女性，年齡20～45歲，一般資料及組間比較結果見表1。兩組一般資料的差異無統計學意義（P>0.05），有可比性。本研究已獲我院倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料比較

1.2 病例入選標準

1.2.1 納入標準

①GLM的診斷符合《非哺乳期乳腺炎診治專家共識》[4]中關于GLM的診斷標準；②病理切片或組織活檢證實為GLM患者；③自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準

①臨床資料不全者；②哺乳期乳腺炎患者；③乳腺癌、乳腺結核、特異性肉芽腫性病變患者。

1.3 研究方法

收集病例資料或體檢資料，描述臨床病理學情況，統計分析兩組實驗室指標，對病例組PRL與其他實驗室指標進行兩兩相關分析。

1.4 觀察指標

①病例組患者臨床病理學資料，包括病程、末次妊娠至發病時間、病變側別、病變象限、病理特征和臨床分期；②兩組白細胞計數（WBC）、中性粒細胞（N）、C-反應蛋白（CRP）、白介素-4（IL-4）、白介素-6（IL-6）和泌乳素（PRL）；③PRL與WBC、N、CRP、IL-4、IL-6之間兩兩的相關性。

1.5 統計學分析

采用Excel 2010錄入數據并建立數據庫，再采用SPSS 23.0進行統計分析。計數資料采用例（率）描述，組間比較采用x2檢驗；計量資料采用均值±標準差（）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；相關性分析采用皮爾遜相關性分析。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例組患者臨床病理學資料

病變側以單側為主，雙側只占3.49%，而且左、右兩側比例相近。病變象限以外上和內上居多，兩者超過60%，其次為外下、內下，以乳頭為中心的中央區域較少，僅占6.98%。就診時主訴最多的病理特征是乳房腫塊，有82.56%患者反映該特征，其次是乳房局部疼痛和乳頭溢液，有52.33%、50.00%患者有此特征。臨床分期以膿腫期居多，達50.00%，其次潰后期為29.07%，而腫塊期只有20.93%，提示患者就診時已較嚴重，炎癥反應較明顯，見表2。

表2 病例組（n=86）患者臨床病理學資料

2.2 兩組患者實驗室指標比較

病例組WBC、N、CRP、IL-4、IL-6和PRL水平均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組實驗室指標比較（）

表3 兩組實驗室指標比較（）

2.3 病例組PRL與其他實驗室指標相關性

PRL與WBC、N相關，WBC與N、IL-4、IL-6相關，N與IL-6相關，IL-4與IL-6相關，其他指標間相關性很弱，見表4。

表4 病例組PRL與其他實驗指標相關性（r/P）

3 討論

GLM是一種少見疾病，主要發生在有哺乳史的育齡期經產婦女，但未產婦和男性也有發病報道[2]。相關調查發現，地中海及亞洲地區女性患此病的概率較高，白種人發病率較低[5]。近年來該病發病率有上升態勢。發病原因及機制尚未形成共識，一般認為與自身免疫性疾病、泌乳、感染、藥物、外傷等因素有關。研究發現，大部分GLM患者體內T淋巴細胞占有優勢，可能誘導超敏反應，采用免疫抑制劑或激素類藥物治療有效，證實與自身免疫性因素有關聯。GLM患者發病距末次哺乳在5年內，可能既往哺乳誘發了GLM[6]。由于乳腺導管分泌過多，造成導管擴張、小葉損壞，分泌物溢至小葉結締組織，局部發生超敏反應。在泌乳因素中，PRL被認為發揮了重要作用。PRL主要由腺垂體后側的泌乳細胞分泌，但其他器官如腦干、脊髓、乳腺、血液循環系統也能少量產生。PRL具有調節內分泌、促性腺發育、分泌乳汁等多種功能。在非哺乳期，PRL與雌激素、孕激素等相互競爭，抑制了PRL過量分泌，但分娩后雌激素、孕激素水平下降，PRL占有優勢，即可啟動泌乳機制并維持泌乳。在非哺乳期因為其他因素影響就可能導致PRL病理性升高[7]。高泌乳素血癥（HPRL）就是因為各種原因引起的血漿中PRL病理性升高到超過正常水平引起的，例如使用抗精神病藥物、垂體疾病、甲減、肝功能異常、腎功能不全等，因下丘腦-垂體功能調節失衡，誘發PRL升高[8]。由于在GLM患者病理組織中分離出棒狀桿菌，有人因此認為GLM與感染有關。元敏等[9]發現GLM患者中39.5%的患者標本中檢出病原菌，其中71.21%為棒狀桿菌感染。由于淤積的乳汁中脂肪含量較高，棒狀桿菌又有親脂性，通過導管進入乳腺小葉的棒狀桿菌可在脂肪成分含量較高的乳汁中定植和生長，但棒狀桿菌本身是一種正常的皮膚或黏膜固有菌，它是一種直接致病因素還是繼發感染因素尚未明確[5]。抗精神藥物可以阻斷下丘腦多巴胺受體，抑制PRL基因表達，從而導致HPRL[10]。還有人認為外傷、乳頭內陷、α1-抗胰蛋白酶缺乏、吸煙、化學刺激等因素也可誘發GLM，但研究報道較少，關注度沒有前面幾種因素高。

本研究結果顯示，GLM患者發病至末次妊娠時間為（3.51±1.95）年，與文獻[5,6,8,9]報道情況一致。病變側以單側為主，且左、右側比例相近，與陳玲等[11]研究結果一致。病變象限以外上和內上居多，可能與這里的腺體較厚有關[6]。病理特征以乳房腫塊、局部疼痛和乳頭溢液居多，可能與乳腺導管內乳汁淤積有關，進而使乳腺小葉發生超敏反應。病例組WBC、N、CRP、IL-4、IL-6和PRL水平均顯著高于對照組（P<0.05），說明GLM確是炎癥反應，由于各種原因引起局部免疫反應和細菌感染，從而導致炎癥。開始時為腫塊期，乳腺內形成不規則腫塊，表面皮膚微紅或不紅，皮溫正常，無惡寒發熱癥狀，大部分患者未感到病情嚴重，所以就診比例不高。進入膿腫期，腫痛加重，病變累及多個象限，并伴有惡寒發熱等全身癥狀，于是就診人數明顯增加。潰后期膿腫潰爛，形成竇道，此時雖可治療，但康復時間較長。病例組PRL與其他實驗室指標相關性分析結果顯示，PRL與WBC、N相關，WBC與N、IL-4、IL-6相關，N與IL-6相關，IL-4與IL-6相關，與袁帥等[8]研究結果不同的是，本研究PRL與IL-6相關性很弱（r=0.148，P=0.174>0.05），說明PRL與炎性因子有關，但與IL-4、IL-6促炎細胞因子直接關聯性不強，IL-6與WBC、N相關性更強。陳玲等[11]報道39.7%患者發病時PRL升高，病情緩解后PRL也恢復正常，說明PRL升高是誘發GLM原因之一。袁帥等[8]報道PRL升高導致GLM的比例達71.9%，可見GLM發病機制復雜，相關性分析結果存在差異也不足為奇。

綜上所述，PRL升高是GLM發病的重要原因，并且PRL水平可以反映GLM的炎性狀況。