同型半胱氨酸與腦卒中患者神經(jīng)功能缺損及腦血管狹窄的相關(guān)性研究

楊英亮 徐英智 劉桂艷 王泉亮

1壽光市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，壽光 262700；2壽光市人民醫(yī)院醫(yī)務(wù)科，壽光 262700；3壽光市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，壽光 262700

大動(dòng)脈粥樣硬化（large artery atherosclerosis，LAA）型腦卒中是因大腦動(dòng)脈供血減少或中斷，引起相應(yīng)腦組織缺血壞死而導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損或缺失的腦血管病［1］。研究發(fā)現(xiàn)除高血壓、糖尿病及高血脂等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素外，血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高與腦卒中的發(fā)生有關(guān)，并可作為腦卒中患者的早期診斷標(biāo)志物［2］。高Hcy 水平可能與內(nèi)皮損傷和血管炎癥有關(guān)，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性損傷［3］。本文旨在探討LAA 型腦卒中患者神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度與血Hcy 濃度的相關(guān)性，研究Hcy 與腦卒中動(dòng)脈狹窄廣泛程度的關(guān)系，為評(píng)估急性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損及預(yù)測(cè)血管狹窄程度提供新的生物學(xué)指標(biāo)。

對(duì)象與方法

1、研究對(duì)象

LAA 組：根據(jù) TOAST 病因分型［4］選取 96 例在壽光市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的LAA 型腦卒中患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：急性缺血性腦卒中（發(fā)病時(shí)間48 h內(nèi)）患者行頸部動(dòng)脈血管超聲、顱腦磁共振成像（MRI）、CT血管成像（CTA）和/或數(shù)字減影血管造影（DSA）（對(duì)血管狹窄程度不確定的患者進(jìn)行DSA）確診為頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈狹窄或閉塞引起相應(yīng)供血區(qū)壞死的腦卒中。其判定標(biāo)準(zhǔn)：頸部動(dòng)脈血管超聲示頸動(dòng)脈狹窄（狹窄率≥50%）或閉塞；磁共振血管成像（MRA）、CTA 或DSA 檢查識(shí)別的顱內(nèi)或顱外動(dòng)脈主干及其分支動(dòng)脈狹窄（狹窄率≥50%）或閉塞。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：其他分型的腦卒中患者，患有嚴(yán)重全身性疾病如嚴(yán)重感染、心功能差、肝腎功能不全、腫瘤及血液系統(tǒng)疾病。對(duì)照組：納入同時(shí)期于壽光市人民醫(yī)院健康體檢者，共57 名。排除標(biāo)準(zhǔn)同LAA組排除標(biāo)準(zhǔn)。

2、資料收集

對(duì)所有研究對(duì)象詢問并登記高血壓、吸煙、飲酒、冠心病等危險(xiǎn)因素。抽取空腹靜脈血，進(jìn)行常規(guī)血糖、血脂等檢驗(yàn)，另外取3 ml分離血漿，-20 ℃下保存待測(cè)血清Hcy水平。

3、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析應(yīng)用SPSS 25.0 版本分析包，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，計(jì)量資料若不符合正態(tài)分布應(yīng)用M（P25，P75）表示，分類變量以頻率（百分比）記錄。兩組間計(jì)量資料若符合正態(tài)分布采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，3 組間計(jì)量資料采用單因素方差分析，若不符合正態(tài)分布則采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用logistic 回歸分析尋找危險(xiǎn)因素，繪制受試者工作特征曲線（ROC），評(píng)估Hcy 對(duì)LAA型腦卒中患者入院時(shí)神經(jīng)功能缺損的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、LAA組及對(duì)照組一般資料比較

研究人群的臨床特征見表1。在LAA 型腦卒中患者和對(duì)照組之間，性別、糖尿病史、冠心病史、飲酒史、血脂差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；但LAA 組的年齡、吸煙史、高血壓史以及高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、葡萄糖（GLU）與對(duì)照組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），LAA 組血漿Hcy 濃度較對(duì)照組明顯升高［（28.65±16.49）μmol/L 比（14.56±10.47）μmol/L］（P＜0.05）。

表1 LAA組及對(duì)照組一般資料比較

2、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分≥6 分和NIHSS評(píng)分＜6分患者一般資料比較

NIHSS 評(píng)分≥6 分組血漿 Hcy 水平顯著高于 NIHSS 評(píng)分＜6 分組［（36.63±14.00）μmol/L 比（24.27±16.20）μmol/L］（P＜0.05），見表2。經(jīng)過二元logistic 回歸分析，血漿Hcy 水平被觀察到與入院時(shí)腦卒中嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)（調(diào)整OR=1.050，95%CI1.018～1.083，P=0.002），見表3。

表2 NIHSS評(píng)分≥6分和NIHSS評(píng)分＜6分大動(dòng)脈粥樣硬化型腦卒中患者一般資料比較

表3 96例大動(dòng)脈粥樣硬化型腦卒中患者入院時(shí)腦卒中嚴(yán)重程度影響因素的logistic回歸分析

3、應(yīng)用ROC評(píng)估Hcy預(yù)測(cè)腦卒中嚴(yán)重程度的價(jià)值

ROC 分析顯示，血清Hcy 濃度評(píng)價(jià)急性腦卒中入院時(shí)神經(jīng)缺損程度的曲線下面積（AUC）為0.776（95%CI0.683～0.868），NIHSS 評(píng)分≥6 分和 NIHSS 評(píng)分＜6 分最佳臨界值為21.43μmol/L（靈敏度91.2%，特異度56.5%），見圖1。

圖1 同型半胱氨酸（Hcy）評(píng)估96例大動(dòng)脈粥樣硬化型腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度的受試者工作特征曲線（ROC）

4、LAA組血管狹窄各亞組間一般資料比較

多支狹窄組Hcy 濃度依次高于雙支狹窄組、單支狹窄組［（43.25±17.40）μmol/L 比（25.53±12.47）μmol/L 比（18.47±7.88）μmol/L］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），多元logistic 回歸分析Hcy差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。急性LAA型腦卒中顱內(nèi)外大血管狹窄數(shù)目越多，血Hcy濃度越高。

表4 單支、雙支及多支狹窄大動(dòng)脈粥樣硬化型腦卒中患者一般資料比較

討 論

血清Hcy 作為一種由肝臟合成的含硫氨基酸，人體血清 Hcy 正常濃度為5～15 μmol/L，超過 15 μmol/L 為高同型半胱氨酸血癥［5］。大量流行病學(xué)表明，高Hcy與缺血性腦卒中的發(fā)生率存在相關(guān)性［6］。這與我們研究結(jié)果LAA 型腦卒中患者較對(duì)照組比較血Hcy 明顯升高相一致。Wald 等［7］的meta分析顯示即血漿中Hcy濃度每增加5μmol/L，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)就增加59%。高Hcy 可引發(fā)血管痙攣及硬化，促進(jìn)纖維蛋白原形成，影響血液凝血狀態(tài)，增加缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)［8］。

我們的研究不僅支持了以往分析血漿Hcy 與缺血性卒中關(guān)系的研究，更重要的是，我們研究發(fā)現(xiàn)血漿Hcy 水平與入院時(shí)卒中嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。此外，根據(jù)我們ROC 分析血漿Hcy 水平預(yù)測(cè)腦卒中神經(jīng)功能缺損程度的最佳臨界值為21.43 μmol/L。該臨界值的靈敏度為91.2%，特異度為56.5%。當(dāng)血漿Hcy 濃度高于21.43μmol/L 時(shí)，急性腦卒中NIHSS 評(píng)分≥6 分的可能性更大。Hcy 可能是評(píng)估腦卒中神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度的生物學(xué)標(biāo)志物。這與前人研究結(jié)果相一致，以往研究發(fā)現(xiàn)高Hcy 在代謝過程中產(chǎn)生過氧化氫和氧自由基，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有很強(qiáng)的毒性作用，并可間接降低其細(xì)胞消除超氧化物能力，從而導(dǎo)致腦組織缺血缺氧，引起腦功能缺損［9-11］。NIHSS 評(píng)分是臨床實(shí)踐中被應(yīng)用最為廣泛的評(píng)估腦卒中神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度的重要方法之一。然而，在少數(shù)不能正確表述自己癥狀的腦卒中患者中，如存在感覺性、混合性失語或認(rèn)知障礙，進(jìn)行常規(guī)神經(jīng)系統(tǒng)檢查存在一定難度。我們可以嘗試應(yīng)用檢測(cè)血漿Hcy 水平預(yù)估腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度，幫助對(duì)患者病情嚴(yán)重程度做出進(jìn)一步評(píng)判。

本研究顯示，LAA 型腦卒中患者腦大動(dòng)脈狹窄支數(shù)與血Hcy 濃度存在相關(guān)性。LAA 型腦卒中患者血Hcy 濃度多支病變組高于雙支病變組，而雙支病變組高于單支病變組。隨著腦動(dòng)脈狹窄支數(shù)增加，血Hcy 平均濃度逐漸升高。這可能與血Hcy 與腦動(dòng)脈粥樣硬化廣泛程度明顯相關(guān)。這與以往研究結(jié)果相一致，2006 年王擁軍教授等對(duì)腦LAA 性狹窄組與非狹窄組作比較研究，發(fā)現(xiàn)狹窄組較對(duì)照組血漿Hcy濃度明顯增高［12］。先前研究顯示，血漿Hcy水平擴(kuò)大斑塊面積并影響斑塊的發(fā)展［13］。血漿Hcy 水平升高導(dǎo)致頸動(dòng)脈斑塊的形成，顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄程度增加［14］。未來的研究需要驗(yàn)證降低血清Hcy是否可以延緩腦動(dòng)脈硬化的改變。

本研究中，血漿Hcy 水平在急性腦卒中嚴(yán)重神經(jīng)缺損患者中明顯升高。急性腦卒中患者顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄數(shù)目越多，血漿Hcy越高。Hcy水平可能是評(píng)估入院時(shí)腦卒中嚴(yán)重程度及動(dòng)脈硬化廣泛程度的生物學(xué)標(biāo)志物。