紫杉醇脂質體聯合同步放化療治療宮頸癌療效及安全性分析

張日光， 陽 柳， 陳紹俊， 寧雪堅

1.廣西醫科大學第四附屬醫院(柳州市工人醫院) 腫瘤科，廣西 柳州 545005；2.柳州市中醫醫院 腫瘤科，廣西 柳州 545005

宮頸癌為女性常見的生殖道惡性腫瘤，發現時多為局部中晚期，以同步放化療為首要的治療手段[1]。有研究發現，中晚期宮頸癌經同步放化療治療后，仍有25%～60%的腫瘤未被完全控制或復發[2]。約90%的宮頸癌患者伴高危型人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染，控制HPV感染有利于改善中晚期宮頸癌患者預后[3-4]。紫杉醇被證實可通過抑制細胞分裂進而阻斷癌細胞生長[5]，但其應用于宮頸癌臨床治療的研究仍較為缺乏。本研究旨在探討紫杉醇脂質體聯合同步放化療治療宮頸癌的療效及安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2016年8月至2018年3月廣西醫科大學第四附屬醫院收治的200例宮頸癌患者進行前瞻性研究。納入標準：(1)初次接受治療；(2)國際婦產科協會分期Ⅱb～Ⅳa期；(3)經病理證實為子宮頸鱗狀細胞癌；(4)年齡<70歲；(5)治療前HPV陽性；(6)卡氏評分≥70分，各項檢查正常；(7)治療前行HPV檢測且治療后定期檢測。排除標準：(1)伴嚴重內科合并癥者；(2)伴其他部位腫瘤或皮膚病者；(3)合并心、肝、腎等臟器功能障礙者；(4)對治療藥物過敏者。按隨機數字表法將患者分為A組與B組，每組各100例。A組中，年齡29～68歲，平均(52.05±7.04)歲；腫瘤大小2～7 cm，平均(5.63±1.36)cm；國際婦產科協會分期：Ⅱb期59例，Ⅲ期31例，Ⅳa期10例；分化程度：高分化43例，中分化51例，低分化6例。B組中，年齡31～66歲，平均(51.46±6.73)歲；腫瘤大小3～7 cm，平均(5.41±1.22)cm；國際婦產科協會分期：Ⅱb期61例，Ⅲ期32例，Ⅳa期7例；分化程度：高分化46例，中分化50例，低分化4例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 A組采用同步放化療。放療方案：采用體外照射聯合腔內后裝照射。(1)盆腔淋巴結轉移者：采用6MV-X線直線加速器調強放療，5次/周，95% PTV 50.4 Gy/1.8 Gy/28 F，95% PGTVnd 59.92 Gy/2.14 Gy/28 F。于體外照射第3周期開始用Ir192后裝治療機進行腔內后裝治療，1次/周，A點劑量6 Gy，共5 F。(2)腹主動脈旁淋巴結轉移者：體外延伸野照射在常規盆腔野基礎上增加腹主動脈旁淋巴結引流區，上界在腫大淋巴結上1 cm，下界視陰道累及情況決定。用6MV-X線直線加速器調強放療，方法同上。于體外照射第4周開始用Ir192后裝治療機進行腔內后裝治療，方法同上。(3)無淋巴結轉移者：用6MV-X線直線加速器行盆腔前后對穿野照射，50.4 Gy/1.8 Gy/28 F，劑量達30.6 Gy后中央擋鉛盆腔前后野(寬度4 cm)；腔內后裝治療同上，共7 F，當日暫停體外照射。放療在8周內治療。出現Ⅲ度以上的骨髓抑制及胃腸道反應者暫停放療。同步化療：順鉑40 mg/m2治療，于放療第1周同期開始，給藥時間為放療的第1天、第8天、第15天、第22天、第29天。B組在同步放化療基礎上給予紫杉醇脂質體治療：于放療前靜脈滴注45 mg/m2劑量紫杉醇脂質體預處理(2 h內)，給藥時間與順鉑相同。

1.3 觀察指標及療效評價標準 采用聚合酶鏈式反應+膜雜交法檢測HPV分型，顯色5 min，1 h內分析結果，以藍紫色圓點為陽性點，參照亞型分布圖判定。記錄局部無進展生存期(progression free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)。于同步放化療結束后3個月參照實體瘤療效評價標準[6]評價近期療效：完全緩解，所有靶病灶消失；部分緩解，靶病灶最長徑之和較基線至少減少30%；疾病進展，靶病灶最長徑之和增加20%或出現至少1個新病灶；病情穩定，介于部分緩解和疾病進展之間。參照RTOG急性放射損傷分級標準及RTOG/EORTC晚期放射損傷分級統計兩組不良反應[7]。

總有效率=(完全緩解+部分緩解)例數/總例數×100%

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 A組治療總有效率為80.0%(80/100)，與B組的85.0%(85/100)比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者HPV檢測結果比較 兩組患者治療后的單一HPV感染率、HPV檢出率均較治療前降低，且B組低于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者治療后多重HPV感染率均低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者HPV檢測結果比較/例(百分率/%)

2.3 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者急性與慢性不良反應發生情況比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者急性與慢性不良反應發生情況比較/例(百分率/%)

2.4 兩組患者PFS、OS比較 Kaplan-Meier生存曲線結果顯示，B組PFS、OS高于A組，兩組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1、2。

圖1 兩組患者PFS的Kaplan-Meier生存曲線

圖2 兩組患者OS的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

宮頸癌病因復雜，HPV感染是公認的誘發因素之一。有研究報道，HPV的致癌作用與HPV-DNA的整合有關，機體感染HPV后，核酸與宿主細胞整合，對宮頸癌預后產生較大影響[8-9]。臨床首選同步放化療治療中晚期宮頸癌，療效肯定，但易引起陰道上段、宮頸局部黏膜放射反應，降低機體防御。

紫杉醇類藥物可促進微管蛋白裝配成微管并抑制微管解聚，易造成微管束排列異常，形成星狀體，促使紡錘體功能異常，通過抑制細胞有絲分裂促進細胞凋亡，從而實現對腫瘤細胞增殖的抑制作用及誘導凋亡作用，發揮抗腫瘤效應[10]。體外實驗證實，加入紫杉醇類藥物后的細胞凋亡率顯著增加，S期細胞占比驟減，提示紫杉醇可抑制腫瘤細胞的DNA合成，阻斷細胞增殖分裂[11]。本研究中，A組采取同步放化療，總有效率為80.0%，與既往研究[12]報道結果接近。化療可通過降低癌細胞活性、抑制癌細胞擴散等途徑使腫瘤患者獲益。其中，順鉑可與DNA產生鏈內及鏈間交聯，進而損傷DNA，阻斷DNA的復制和轉錄，發揮抗腫瘤作用。此外，化療還具有增敏作用，抑制放療后腫瘤細胞的自我修復、減少乏氧細胞比例。因此，同步放化療治療宮頸癌可作用于細胞周期的不同時相，發揮協同抗腫瘤效應[13]。B組在同步放化療基礎上聯合紫杉醇脂質體，總有效率提高至85.0%，但兩組總有效率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，紫杉醇脂質體的使用在提高患者近期療效方面未見顯著效果，考慮與兩組患者以Ⅱb期居多，采用順鉑化療可取得滿意抗腫瘤作用有關[14]。

有研究發現，紫杉醇脂質體的HPV清除率約為60%～80%[15]。本研究中，B組治療后的HPV檢出率為26.0%，顯著低于A組的44.0%，提示紫杉醇脂質體的使用大幅提高了HPV轉陰效果；B組隨訪2年的PFS和OS較A組相對延長，預后更佳，提示HPV的轉陰率越高，遠期預后越理想；兩組不良反應發生情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)，提示紫杉醇脂質體具有較高的安全性。此外，本研究仍存在不足：本研究僅納入了中晚期宮頸鱗癌患者，有關紫杉醇脂質體聯合同步放化療對宮頸癌其他病理類型(腺癌)的療效有待進一步確認；本研究未能統計兩組的5年存活率，有待收集更長隨訪周期的相關數據。

綜上所述，紫杉醇脂質體聯合同步放化療治療中晚期宮頸癌療可延長PFS和OS，且安全性高。