免疫治療6周后中性粒細胞淋巴細胞比率及乳酸脫氫酶對非小細胞肺癌預后預測價值

馬成才， 周 英， 許天齊， 吳 賓， 宋立強， 張 艱

1.西安市第八醫院 感染科，陜西 西安 710049；2.空軍軍醫大學第一附屬醫院 呼吸與危重癥醫學科，陜西 西安 710061

免疫檢查點抑制劑極大地改變了非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的治療模式[1]。炎癥反應在腫瘤的發生、進展、轉移和免疫抑制等多個方面發揮著重要作用[2]。有研究表明，許多與炎癥相關的生物標志物，如基線水平的中性粒細胞與淋巴細胞的比率(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)與NSCLC免疫治療的不良預后相關[3-6]。除了基線NLR對預后具有預測價值，在晚期癌癥患者后續治療中動態監測的NLR也具有一定的預測價值[7-8]。筆者團隊在先前研究中提出了肺癌免疫治療預測指標(lung cancer immunotherapy predictive index，IOPI)，高風險IOPI患者疾病進展風險和死亡風險顯著高于低風險IOPI患者，無進展生存期和1年的生存率低于低風險IOPI組[9]。但NLR、LDH及IOPI在后續治療中的動態變化是否也具有同樣的預測價值尚不清楚。本研究旨在探討免疫治療6周后的NLR、LDH及IOPI對NSCLC患者預后的預測價值。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析自2018年1月至2019年7月空軍軍醫大學第一附屬醫院及唐都醫院收治的接受程序性死亡受體(programmed cell death protein,PD)-1抑制劑治療的88例NSCLC患者的臨床資料。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)組織學或細胞學證實為NSCLC；(3)使用PD-1抑制劑治療超過2個周期；(4)根據實體瘤評估標準[10]對病灶至少進行一次評估。排除標準：(1)其他癌癥或伴發其他癌癥者；(2)治療前有持續非癌癥相關炎癥、免疫性疾病、終末期肝病或血液病者；(3)對免疫治療過敏或不耐受者。根據免疫治療6周后的NLR≥3.4和LDH≥185 IU/L將患者分為IOPI低風險組(0或1個因素，n=53)與IOPI高風險組(2個因素，n=35)[9]。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法 收集電子病例系統中NSCLC患者免疫治療前的一般資料，癌癥類型，臨床分期，PD-L1表達狀態，免疫治療線數等。收集免疫治療前基線水平和免疫治療6周后的血液學指標：白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數和LDH。隨訪截至2020年7月。

1.3 療效評價標準 每6周根據RECIST 1.1標準對患者進行一次疾病評估：完全緩解，所有靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標志物正常，至少維持4周；部分緩解，靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩定，靶病灶最大徑之和縮小未達完全緩解，或增大未達疾病進展；疾病進展，靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現新病灶。

客觀緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數/總例數×100%

疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩定)例數/總例數×100%

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者男性、吸煙史、癌癥類型、PD-L1表達狀態、臨床分期、免疫治療線數、白細胞計數比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者年齡、中性粒細胞、淋巴細胞絕對值、NLR、LDH比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者治療6周后臨床療效比較 IOPI低風險組客觀緩解率為41.5%(22/53)，與IOPI高風險組的31.4%(11/35)比較，差異無統計學意義(P>0.05)。IOPI低風險組疾病控制率為96.2%(51/53)，高于IOPI高風險組的54.3%(19/35)，兩組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療6周后臨床療效比較/例(百分率/%)

2.3 生存曲線分析 NLR<3.4組無進展生存期、總生存期高于NLR≥3.4組；LDH<185 IU/L組無進展生存期、總生存期高于LDH≥185 IU/L組；IOPI低風險組無進展生存期、總生存期高于IOPI高風險組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線

2.4 Cox風險比例回歸模型分析 Cox風險比例回歸模型分析結果顯示，LDH≥185 IU/L、IOPI高風險是影響患者無進展生存期及總生存期的獨立危險因素(P<0.05)。見表3、表4。

表3 影響無進展生存期的Cox風險比例回歸模型分析

表4 影響總生存期的Cox風險比例回歸模型分析

3 討論

炎癥與腫瘤的發生發展相關，外周促炎狀態與癌癥患者的不良預后相關，而炎癥也會影響宿主的免疫反應，干擾免疫治療效果[11-12]。許多基線水平的血液學參數可作為癌癥患者潛在的炎癥相關預測指標，如升高的白細胞計數、中性粒細胞、血小板、LDH，以及低蛋白血癥等[4-6，13]。有研究發現，在晚期癌癥患者后續治療中動態監測NLR對預后也具有預測價值[7-8]，晚期NSCLC患者接受免疫治療6周或12周后，NLR較低者無進展生存期明顯延長[7，14]。這表明，動態監測炎性指標能夠較好地預測NSCLC免疫治療療效。

本研究結果顯示，NSCLC患者免疫治療6周后LDH≥185 IU/L及IOPI高風險患者的疾病進展風險與死亡風險較高；生存分析結果顯示，NLR≥3.4組、LDH≥185 IU/L組及IOPI高風險組的無進展生存期、總生存期分別低于NLR<3.4組、LDH<185 IU/L組及IOPI低風險組(P值均<0.05)。NLR為中性粒細胞淋巴細胞比率，中性粒細胞作為一種炎癥反應細胞，在腫瘤發生發展和擴散轉移階段發揮了重要的作用[15]，而淋巴細胞的減少會削弱免疫治療的作用[16]。有研究證實，在肺癌免疫治療中，高NLR與較差的總生存期和無進展生存期顯著相關[17]。但本研究未發現治療后的NLR與無進展生存期和總生存期的相關性，這可能需要更大的樣本進一步驗證治療后NLR的預測價值。

本研究聯合NLR和LDH組成IOPI，結果發現，高風險IOPI與NSCLC免疫治療不良預后相關。有研究發現，即使在有氧條件下，癌細胞為滿足快速增長和增殖的需求，消耗高水平的葡萄糖，導致乳酸產量增加，這一過程被稱為Warburg效應，是由代謝酶LDH催化的[18-19]。基線高水平的LDH與較短的總生存期和無進展生存期顯著相關[20]。Mezquita等[21]研究發現，接受ICIs治療的NSCLC患者中，LDH≥正常值上限與較差的無進展生存期和總生存期相關，與本研究結果基本一致。

綜上所述，NSCLC患者免疫治療6周后的NLR、LDH及IOPI對免疫治療預后具有一定的預測價值，在NSCLC患者后續免疫治療中動態監測NLR、LDH、IOPI的變化可能有助于早期預測患者對免疫治療的反應及預后。本研究存在一定的局限性。首先，本研究采用多中心回顧性研究，結果容易產生偏倚；其次，部分患者PD-L1的表達狀態未知，而已知狀態的部分患者檢測方法也未知。