放療前血紅蛋白與紅細胞分布寬度比值對Ⅲ、Ⅳ期非小細胞肺癌患者預后價值研究

王 暢， 房 詠， 周 潔， 徐 瑩， 任 雪， 姜 曈， 閻 英

1.錦州醫科大學 北部戰區總醫院 研究生培養基地，遼寧 沈陽 110016；2.北部戰區總醫院 放射治療科，遼寧 沈陽 110016

目前,初診非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)患者中約20%為早期，約25%為局部晚期，約55%已發生遠處轉移[1-2]。放療作為治療肺癌的主要方法之一，為了在早期預測放療療效，尋找有效的預測指標來指導治療和評估預后尤為重要。血紅蛋白(hemoglobin，HB)、紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)、中性粒細胞與淋巴細胞比值、血小板計數與淋巴細胞比值等指標易常規獲取且經濟實用，并能夠有效預測腫瘤患者的預后，是近年來研究的熱點[3-5]。HB與RDW的比值(hemoglobin-to-red blood cell distribution width ratio，HRR)與多種實體器官腫瘤的預后存在相關性，如頭頸部腫瘤、胃癌、小細胞肺癌等[6-9]，但有關HRR與肺癌放療療效和預后的研究鮮有報道。本研究旨在探討放療前HRR對Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者的預后價值。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取北部戰區總醫院放射治療科自2014年1月至2019年6月收治的接受放療的186例Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者為研究對象。納入標準：經影像學、組織病理學證實為NSCLC；首次接受并完成放療；東部腫瘤協作組體力狀態評分為0～2分；放療前1周內接受血常規檢查，并計算得出HRR。排除標準：其他惡性腫瘤病史者；合并基礎肝、腎、心臟疾??；合并血液系統疾病或自身免疫性疾?。辉邮荛L期激素治療；在采集血液樣本前感染。本研究經醫院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者均采用6 MV直線加速器X線進行胸部放療。通過CT模擬機定位，CT圖像傳輸至放射治療計劃系統后，進行腫瘤靶區勾畫，處方劑量為50～69 Gy,分20～33次，單次劑量為1.8～3.0 Gy，1次/d，5次/周。靶區處方劑量應給在計劃靶區上，并至少包括95%的計劃靶區，其他正常器官限量在可接受范圍內。主要化療方案為以鉑類為基礎，聯合依托泊苷/多西他賽/培美曲塞/紫杉醇的方案?；熤芷跒?～6個周期(中位數為4個周期)。化療時間間隔為3～4周，劑量均在標準劑量范圍內。利用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線確定HRR的最佳界值，并根據最佳界值將患者分為低HRR組(HRR≤1.037)與高HRR組(HRR>1.037)。

1.3 觀察指標及療效評價標準 所有患者的隨訪信息通過住院期間檢查、門診復查及電話隨訪獲得，隨訪截止時間為2020年9月。觀察并記錄兩組患者的生存情況，包括近期和遠期療效。近期療效評價遵循RECIST 1.1標準[10]：完全緩解(complete response，CR)，肺內所有病灶消失，至少維持4周；部分緩解(partial response，PR)，與基線病灶相比，靶病灶最長徑之和至少縮小30%；疾病穩定(stable disease，SD)，靶病灶與基線病灶相比病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD；疾病進展(progressive disease，PD)，靶病灶與基線病灶相比其長徑總和增加超過20%或出現一個或多個新發病灶。遠期療效觀察兩組患者總生存期(overall survival，OS)與無進展生存期 (progression-free survival，PFS)。

2 結果

2.1 生存情況 截至2020年9月，患者中位OS為21.3(95%可信區間18.1～24.6)個月，中位PFS為8.7(95%可信區間6.8～10.6)個月。1、3、5年存活率分別為69.4%(129/186)、28.0%(52/186)、19.4%(36/186)，1、3、5年無進展存活率分別為42.5%(79/186)、18.8%(35/186)、14.5%(27/186)。

2.2 放療前HRR與腫瘤進展關系 ROC曲線最佳界值為1.037，見圖1。根據HRR最佳界值將患者分為低HRR組(HRR≤1.037，n=144)與高HRR組(HRR>1.037，n=42)。

圖1 放療前HRR與腫瘤進展關系ROC曲線

2.3 放療前HRR與臨床病理特征關系ROC曲線 兩組患者性別、T分期、治療方式、放療結束后4周近期療效、放療前HB、放療前RDW比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組患者年齡、放療劑量、吸煙、腫瘤原發位置、病理類型、N分期、臨床分期比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 放療前HRR與臨床病理特征關系/例(百分率/%)

2.4 兩組患者OS、PFS比較 高HRR組的OS、PFS均長于低HRR組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見圖2～3。

圖2 低HRR組和高HRR組OS曲線

圖3 低HRR組與高HRR組PFS曲線

2.5 單因素及多因素Cox 回歸分析 單因素分析顯示：T分期、N分期、臨床分期、放療前HB、RDW、HRR均與患者的OS有關(P<0.05)；T分期、N分期、臨床分期、治療方式、HB、RDW、HRR均與患者的PFS有關(P<0.05)。多因素Cox 回歸分析顯示：臨床分期、放療前HRR為OS和PFS的獨立預后因素(P<0.05)。見表2。

表2 NSCLC患者OS和PFS多因素Cox回歸分析

3 討論

肺癌為目前全球發病率與病死率較高的惡性腫瘤之一，每年約有超過160萬死亡患者，給患者帶來嚴重的生命健康威脅及經濟壓力[11-13]。近年來，放療在治療肺癌方面取得顯著進展，但晚期患者存活率仍然較低，因此，我們需要有效的預測指標來指導個體化治療，改善患者預后。癌癥相關性貧血是一個與癌癥的營養、代謝和免疫成分有關的多因素綜合征，與癌癥的進展及嚴重程度均相關[14]。貧血導致腫瘤患者預后較差的可能原因為HB是紅細胞內攜帶氧氣的主要分子，其濃度降低導致腫瘤細胞缺氧，通過調節基因表達，刺激腫瘤生長，促進腫瘤血管生成，并可能通過提升腫瘤細胞對放療和化療的抗性，降低治療效果，從而導致癌癥進展及患者OS縮短[15-16]。另外，腫瘤細胞分泌的細胞因子，如白細胞介素-6與腫瘤壞死因子-α等，通過誘導紅系祖細胞處于低增殖狀態，導致其分化和增殖不足，造成促紅細胞生成素生成減少，從而使得HB水平降低[17-18]。

RDW對于預測腫瘤患者預后不良的潛在機制尚未明確，可能與全身炎癥反應和營養狀態有關[19-20]。有研究發現，RDW與多種炎癥標志物密切相關，如C-反應蛋白、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子等[21-22]。炎癥通過影響鐵代謝，抑制促紅細胞生成素的合成，或通過縮短紅細胞存活時間，削弱紅細胞成熟度，改變紅細胞循環半衰期和紅細胞膜變形性，導致大量未成熟紅細胞從骨髓進入外周血液循環，這一現象導致參與外周血液循環反應的紅細胞大小發生變化，造成RDW水平升高[23-25]。腫瘤的發生和發展會使人體進入惡病質狀態，以鐵、葉酸和維生素B12缺乏為特征，進而影響體內RDW的水平[26]。

本研究結果顯示，高HRR組的 OS、PFS均長于低HRR組，差異均有統計學意義(P<0.05)。這表明，兩組患者預后相差較大，高水平的HRR生存預后較好。本研究結果顯示，單因素分析顯示：T分期、N分期、臨床分期、HB、RDW、HRR均與患者的OS有關(P<0.05)；T分期、N分期、臨床分期、治療方式、HB、RDW、HRR均與患者的PFS有關(P<0.05)。多因素分析結顯示：放療前HRR為OS和PFS的獨立預后因素(P<0.05)。以上結果表明，HRR可作為評估NSCLC患者預后的有效預測指標，對指導患者個體化治療具有重要臨床意義。

綜上所述，與HB和RDW相比，HRR可以最大限度地減少潛在的偏差，更客觀地反映營養狀態，在預測肺癌患者的OS和PFS方面具有更好的預后價值。但本研究樣本量相對較小，容易導致選擇偏差，未來還需要進行更多的前瞻性研究，進一步驗證HRR的預后價值。