血尿素氮水平與子癇前期并發胎兒生長受限的關系及其診斷價值▲

劉 倩 梁嬋玉 朱燕莉 黃曉燕 孫 波，3 趙衛華

(1 廣東省深圳市第二人民醫院產科，深圳市 518035，電子郵箱：2636828965@qq.com； 2 廣西河池市人民醫院產科，河池市 547000； 3 暨南大學附屬深圳市寶安區婦幼保健院產科，廣東省深圳市 518035)

胎兒生長受限(fetal growth restriction,FGR)是導致圍產兒患病和死亡的重要原因之一[1]。FGR與子癇前期關系密切，二者同屬“重大產科綜合征”，嚴重者可危害母親及胎兒健康[2]。研究表明，約15%的FGR患者出現子癇前期[3]，70%的早發型FGR(≤34周)與妊娠期高血壓疾病相關[4]，而子癇前期患者比非子癇前期患者發生FGR的風險更高[5]。FGR的早期識別和診斷較為困難，缺乏高質量的預測指標，尤其在母體出現多種復雜合并癥及并發癥的情況下。血尿素氮是監測腎功能損害情況的主要血清學指標，其子癇前期的預測和輔助診斷價值已得到廣泛的認可[6-7]，但其對子癇前期并發FGR是否同樣具有診斷價值仍未知。本研究探討血尿素氮水平與子癇前期并發FGR的關系及其診斷價值，為FGR的預防和診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016 年 1 月至2020年 12 月在廣西壯族自治區河池市人民醫院住院分娩的381例子癇前期患者的臨床資料，以新生兒出生體重小于同胎齡體重第10 百分位數的167例患者為子癇前期并發FGR組(FGR組)，其余214例患者為子癇前期未并發FGR組(非FGR組)。納入標準：(1)單胎妊娠；(2)子癇前期診斷均符合第9版《婦產科學》[8]中的診斷標準；(3)診斷準確、臨床資料完整且隨訪結果可靠者。排除標準：(1)年齡≤15歲；(2)妊娠前已患高血壓；(3)妊娠合并慢性腎炎；(4)妊娠合并糖尿??；(5)妊娠合并其他嚴重內科疾病；(6)胎兒畸形、染色體異常者；(7)產后失訪、臨床資料不完整者。本研究符合2013年修訂的《世界醫學協會赫爾辛基宣言》要求并獲得河池市人民醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 一般臨床資料收集：查閱病歷，收集孕婦的年齡、民族、孕產次、分娩入院時的體質指數、收縮壓、舒張壓、住院天數及醫療費用等資料。 將子癇前期患者分為重度子癇前期(severe preeclampsia,sPE)和輕度子癇前期。其中，子癇前期伴有以下任何一種表現則定義為sPE[8]：(1)收縮壓≥160 mmHg,或舒張壓≥110 mmHg；(2)血小板減少(血小板<100×109/L)；(3)肝功能損害(血清轉氨酶水平為正常值2 倍以上)，嚴重持續性右上腹或上腹疼痛，不能用其他疾病解釋，或二者均存在；(4)腎功能損害；(5)肺水腫；(6)新發生的中樞神經系統異常或視覺障礙。另外，按照是否在孕34周前發病[9]分為早發型子癇前期(early onset preeclampsia,eoPE)和晚發型子癇前期。

1.2.2 腎功能檢測指標收集：于入院當天(藥物治療前)抽取外周靜脈血3 mL，采用全自動生化檢測儀(德國 Roche ELescys 2010)檢測腎功能，主要包括血尿素氮、血肌酐、血尿素氮/血肌酐、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)等指標。

1.3 統計學分析 采用SPSS 23.0及EmpowerStats 2.2軟件進行統計學分析。服從正態分布的計量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用成組設計兩樣本t檢驗；不服從正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距[M(Q)]表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗，如有總樣本量<40或理論頻數<1，則采用Fisher確切概率法檢驗。影響因素分析采用多因素Logistic回歸，采用受試者工作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲線分析血尿素氮水平對子癇前期并發FGR的診斷價值。所有檢驗均為雙側檢驗，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 FGR組與非FGR組產婦一般臨床資料的比較 兩組患者的年齡、民族、體質指數、孕產次、住院天數及醫療費用比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，但FGR組患者的收縮壓、舒張壓、eoPE及 sPE比例均高于非FGR組( 均P<0.05) 。見表 1。

表1 兩組孕婦一般臨床資料的比較

2.2 兩組產婦腎功能檢測指標的比較 FGR組的血尿素氮、血肌酐水平均高于非FGR組，FGR組的eGFR低于非FGR組(均P<0.05) ，非FGR組與FGR組間的血尿素氮/血肌酐差異無統計學意義(P>0.05) 。見表2。

表2 兩組孕婦腎功能指標的比較

2.3 子癇前期患者并發FGR的危險因素分析 以子癇前期患者是否并發FGR為因變量，以上述單因素分析中具有統計學意義的變量及臨床上認為有意義的因素作為自變量，納入多因素Logistic回歸模型中進行分析，變量賦值情況見表3。結果顯示，血壓升高、eoPE下降、sPE下降、eGFR下降、血尿素氮水平升高及血肌酐水平升高是子癇前期患者并發FGR的危險因素(均P<0.05)，見表4。

表3 變量賦值情況

表4 影響子癇前期并發FGR的多因素Logistic回歸分析

2.4 血尿素氮水平與子癇前期患者并發FGR的關系的多因素Logistic分析 有103例子癇前期患者血尿素氮處于(4.76～7.14)mmol/L之間，其中61例并發FGR。根據血尿素氮水平三等分法將患者分為G1組(≤3.44 mmol/L)125例、G2組(3.45～4.75 mmol/L)129例、G3組(≥4.76 mmol/L)127例。多因素Logistic回歸分析結果顯示，血尿素氮水平升高是子癇前期患者并發FGR的獨立危險因素(P<0.05)，校正相關混雜因素后，血尿素氮水平每增加一個單位，子癇前期患者并發FGR的風險增加0.167倍；與G1組相比，G2組并發FGR的風險增加1.469倍，G3組并發FGR的風險增加2.082倍(均P<0.05)。見表5。

表5 血尿素氮水平與子癇前期并發FGR的關系的Logistic回歸分析

2.5 血尿素氮水平對子癇前期患者并發FGR的診斷價值 ROC曲線分析結果顯示，血尿素氮水平診斷年齡<35歲與年齡35～<40歲的子癇前期患者并發FGR的ROC曲線下面積分別為0.623、0.729(均P<0.05)，敏感度分別為75.5%、57.5%，特異度分別為50.4%、79.6%；診斷年齡段≥40歲的子癇前期患者并發FGR的模型無統計學意義(P>0.05)。見表6和圖1。

表6 血尿素氮水平對子癇前期患者并發FGR的診斷價值

圖1 血尿素氮水平診斷子癇前期并發FGR的ROC曲線

3 討 論

FGR 最常見的病因是胎盤功能異常導致的胎盤灌注不良，在所有妊娠合并癥和并發癥中，誘發胎盤功能異常最常見的疾病是妊娠期高血壓疾病[10-12]。子癇前期作為妊娠期高血壓疾病的一種，與FGR緊密相關[4-5]，兩者均具有胎盤發育異常和功能異常表現。FGR缺乏精準的預測指標，既往胎兒超聲檢查在輔助診斷FGR的過程中占據主導地位[13]。超聲不僅能夠探查胎兒結構性畸形，還可以通過多普勒血流檢測預測胎兒酸中毒，從而可在嚴重酸中毒之前進行治療，以避免胎兒發生不可逆的器官損傷和死亡[1]。但也有學者[14]認為，不可過分夸大超聲在FGR診斷中的作用，過多的監測勢必導致更多的醫療干預。雖然定期超聲檢查對小于胎齡兒的產前FGR診斷具有較大幫助，但超聲檢查受孕婦腹壁脂肪層厚度、胎位、胎兒是否入盆及超聲醫生熟練程度等因素的影響，存在較高的假陽性[15]。在缺乏其他有效輔助診斷手段的情況下，必然會造成臨床醫生對超聲檢查的過分依賴及對FGR的過度診斷，而患者面對異常超聲結果的焦慮及恐慌心理又迫使臨床醫生過分關注與干預，因此，應積極尋找FGR的其他預測指標和輔助診斷方法。

子癇前期患者最為突出的臨床表現是進行性血壓升高伴隨尿蛋白陽性，可見腎臟代謝問題在其中扮演著重要角色。血尿素氮是評估腎臟功能的主要指標，可獨立預測子癇前期發生的風險[7]，然而目前國內尚未見相關研究探討其在子癇前期合并FGR中的預測或診斷價值。因此，本研究以子癇前期患者為研究對象，分析子癇前期并發FGR患者的腎功能情況，探討血尿素氮水平與子癇前期并發FGR的關系及其在子癇前期合并FGR中的診斷價值。

既往研究表明，血壓升高、子癇前期發病早、病情嚴重，均會對子癇前期患者全身臟器功能，尤其是胎盤形成及胎盤灌注方面造成不良影響，導致胎盤功能異常，胎兒缺血缺氧，增加FGR的發病率[16]。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，血壓升高、eoPE、sPE、血尿素氮及血肌酐水平升高、eGFR下降均為子癇前期并發FGR的危險因素(均P<0.05)。進一步調整年齡、民族、 體質指數、孕次、 產次等變量后，血尿素氮水平升高仍為子癇前期并發FGR的獨立危險因素(P<0.05)，且血尿素氮水平每增加一個單位，子癇前期患者并發FGR的風險增加0.167倍。血尿素氮水平≥4.76 mmol/L的子癇前期患者與血尿素氮水平≤3.44 mmol/L的子癇前期患者相比，并發FGR的風險增加2.082倍(P<0.05)。本研究結果還顯示，約有27.03%(103/381)的子癇前期患者血尿素氮水平處于(4.76～7.14)mmol/L之間(正常妊娠狀態血尿素氮水平參考值范圍為1.8～7.14 mmol/L)，但其中卻有59.22%(61/103)的患者發生了FGR，這表明臨床醫師仍應重視所有血尿素氮水平正常的子癇前期患者，警惕FGR的發生。腎臟的排泄能力決定了循環中的血尿素氮水平，子癇前期的病理生理改變是全身小動脈痙攣，腎小動脈痙攣會誘發腎小球腫脹、腎血流量減少、腎小球濾過率下降，進而導致腎臟排泄功能障礙，腎臟代謝產物清除受阻，最終表現為血尿素氮水平升高[17]。因而有學者認為血尿素氮水平可作為sPE的預測指標[7]。Luders等[18]調查了93名接受血液透析的孕婦，發現血尿素氮水平升高是胎兒低體重的獨立危險因素，當血尿素氮水平≥35 mg/dL(1.94 mmol/L)時，不良妊娠(小于胎齡兒、早產、圍產兒死亡)的發生率明顯增加。Park等[19]對出生時低體重的兒童進行調查，發現其兒童期血尿素氮水平升高的比例較高，其可能是由于母體孕期高血壓狀態導致胎兒腎單位數量減少，從而誘發了兒童的永久性腎損傷。目前關于血尿素氮水平與FGR發生的關系的研究報道較少，本研究中血尿素氮水平與FGR發生的相關性是建立在子癇前期存在的基礎上。血尿素氮水平升高提示腎功能受損，為子癇前期進展的標志，當子癇前期病情進展至嚴重狀態，可引發子宮螺旋小動脈廣泛痙攣、血管管腔變窄，胎盤循環血量銳減，營養物質供應受阻，從而促進FGR的發生和發展[20]。但由于我們的樣本量較小，未能對子癇前期類型及嚴重程度作分組研究，因此，未來有待增加樣本量進一步研究探討。

有研究[21]表明，隨著年齡的增加FGR的發生風險增加。本研究通過對年齡進行分層，評估了血尿素氮水平對不同年齡層子癇前期患者并發FGR的診斷價值，結果顯示血尿素氮水平對年齡<35歲與35～<40歲的子癇前期患者并發FGR均具有一定的輔助診斷價值(均P<0.05)，但其特異度和敏感度仍不理想，需要繼續深入研究尋找更有效的輔助診斷指標或者進行聯合指標檢測以提高診斷效能。本研究中，血尿素氮水平對年齡≥40歲子癇前期患者并發FGR的診斷模型無統計學意義(P>0.05)，可能與該組FGR病例數較少有關。

綜上所述，血尿素氮水平升高是子癇前期并發FGR的獨立危險因素，在子癇前期并發FGR方面有一定的輔助診斷價值。因此，臨床上應加強對子癇前期患者腎功能相關指標的檢測，更為積極地評估和治療，防治FGR的發生，改善母嬰預后。