微量元素與兒童抽動障礙關系的研究進展▲

楊 藝 陳全景 張斌強

(湖北醫藥學院附屬國藥東風總醫院1 兒科，2 實驗中心，湖北省十堰市 442008，電子郵箱：1005374729@qq.com)

【提要】 抽動障礙是兒童較為常見的一種神經精神障礙，主要表現為皺眉、眨眼、聳肩等短暫的運動障礙，也可表現為清嗓、吼叫、咳嗽、嗤鼻等發聲障礙。抽動障礙的病理生理變化主要包括大腦特定回路異常及相關神經遞質被破壞，目前考慮其與基因遺傳、疲勞或感染引起的自身免疫功能失調、心理因素、環境因素、圍生期異常、微量元素失衡以及中樞神經系統異常等多種因素共同作用有關。微量元素在維持神經系統正常功能中起著重要作用，微量元素的失衡與抽動障礙的發病密切相關，因此成為近年來抽動障礙研究的熱點。本文就微量元素與抽動障礙關系的研究進展進行綜述。

抽動障礙是單一或多部位肌肉以突發、快速、不自主、重復、非節律的運動抽動或發聲抽動為特征的慢性神經精神障礙。其患病率為0.1%～1%，多發生在學齡前及學齡兒童(5～10歲居多)，男女患病比例約為4 ∶1[1]。抽動障礙以一種或多種抽動為主要表現形式，持續時間通常超過1年，具有波動性，可隨著年齡的增長而改善[2]。在臨床上，該病以短暫性抽動障礙最常見，主要表現為皺眉、眨眼、聳肩等短暫的運動障礙，也可表現為清嗓、吼叫、咳嗽、嗤鼻等發聲障礙。抽動障礙的病因尚未明確，目前考慮與中樞神經系統異常、自身免疫、心理及環境等多種因素有關[3]。

微量元素是人體生命不可或缺的元素，對于體格生長、智力發育處于高峰期兒童的生長發育、智力水平及免疫功能尤為關鍵，同時其在維持機體神經系統正常功能中也起著重要作用。抽動障礙是一種臨床表現復雜多樣的神經精神障礙，微量元素失衡在該病的發生中也發揮一定作用[4]。本文通過總結國內外研究結果，就微量元素與抽動障礙的關系展開綜述。

1 抽動障礙的病因及病理生理機制

抽動障礙的病因與多種因素相關，目前未完全明確，考慮與基因遺傳、疲勞或感染引起的自身免疫功能失調、心理因素、環境因素、圍生期異常、微量元素失衡以及中樞神經系統異常等多方面相關[3,5-9]，但任何單一因素尚不能完全解釋抽動障礙的發生，其可能是以上多種因素相互作用的結果。

抽動障礙的病理生理機制尚未完全清楚，目前公認的病理生理改變是大腦特定回路異常及相關神經遞質被破壞?；坠澫嚓P的皮質-紋狀體-丘腦回路異常在抽動障礙中起關鍵作用，該回路包括聯系回路、運動回路及邊緣回路。聯系回路由兩個部分組成，第一部分是連接大腦背外側Brodmann 9區和10區與尾狀體背外的回路，主要與執行力的靈活性、組織性，以及運動的順序及目標導向行為相關；第二部分是連接前額葉皮質和腹內側尾狀核的回路，與抽動障礙的強迫行為、人格改變等相關。運動回路被認為是抽動產生的部位，位于輔助運動區和運動前皮質，與習慣性行為有關。邊緣回路位于前扣帶回并投射到腹側紋狀體，腹側紋狀體接受來自海馬、杏仁核、內嗅區和嗅周皮質等的信號，能夠整合情緒動機及注意力等信息[10]。以上任何一個回路甚至一個信號異常都會導致異常信息傳遞到初級運動皮質并導致抽動[2]。

另外，抽動障礙還可能與多種神經遞質的失衡相關，其中紋狀體中多巴胺釋放過多或多巴胺受體處于超敏狀態被認為是抽動障礙發生的關鍵[2]。有研究顯示，抽動障礙與多巴胺傳遞異常相關，包括受體傳遞過程中突觸前和突觸后異常或刺激誘發的突觸內多巴胺異常[11]。除多巴胺外，谷氨酸、γ-氨基丁酸、乙酰膽堿及去甲腎上腺素等神經遞質也參與皮質-基底節-丘腦皮質回路的信息傳遞[10]。其中多巴胺、腎上腺素的去甲腎上腺素等單胺類神經遞質對精神、情緒及應激等生理活動影響較大，對神經系統有廣泛的調節作用。谷氨酸、γ-氨基丁酸等氨基酸類神經遞質與腦的發育成熟相關，興奮性氨基酸過度活化可損害神經細胞從而導致抽動癥狀，興奮性-抑制性氨基酸水平失衡也是導致抽動障礙發生的原因之一[12]。可見抽動障礙的發生是多種神經遞質共同作用的結果。

2 微量元素與抽動障礙的關系

微量元素在人體內的含量雖不足萬分之一，但卻是生命活動中不可或缺的元素，參與體內細胞組成、核酸代謝、蛋白質-氨基酸代謝、骨骼骨化及激素合成等。尤其是對于生長發育處于高峰的兒童，微量元素過多或過少都會直接影響其智力水平、生長發育、體質水平及免疫功能[13]。抽動障礙除了與基因遺傳、感染、免疫及圍生期等因素相關外，還與中樞神經系統功能相關，而神經系統又受到鉛、鎘及氯等微量元素的影響，外周血中微量元素過量或缺乏都會使腦和脊髓內微量元素分布失衡，從而導致神經行為異常[14]。

2.1 鋅元素 鋅是人體生長發育中不可缺少的微量元素，可參與核糖核酸、脫氧核糖核酸、蛋白質的合成，是300多種酶的關鍵成分。兒童體內鋅缺乏可導致消化功能減退、免疫功能降低、生長發育落后以及智力發育延遲等[15]。多個研究表明抽動障礙兒童體內鋅含量都低于正常兒童，且隨著抽動程度的加重，鋅含量降低更明顯[4,9]。鋅與多巴胺的合成和功能密切相關:(1) 鋅是體內蛋白質、氨基酸及脂肪等營養物質代謝所需酶的必須輔助因子，這些營養物質代謝對維持大腦結構的發育和功能至關重要。大腦黑質中鋅含量較高，鋅缺乏可影響大腦黑質的功能，而黑質與腦內多巴胺合成密切相關[9,14]。(2)鋅有助于體內褪黑素的產生和調節，而褪黑素有助于調節多巴胺的功能[9,16]。(3)鋅還可調節、結合多巴胺轉運體[17]。由此可見，鋅缺乏可能通過引起神經遞質多巴胺的失衡從而參與抽動障礙的發生。此外，鋅缺乏還可能通過以下途徑促進抽動障礙的發生：鋅缺乏引起體內DNA及RNA聚合酶等含鋅酶的缺乏，從而使神經元內DNA及RNA含量減少，影響細胞增殖分裂，引起神經末梢發育不良，影響神經傳遞[14]；鋅缺乏還可使體內去甲腎上腺素合成增加，使得患兒活動增加[18]。

2.2 鐵元素 鐵元素是人體不可缺少的微量元素之一，可參與肌紅蛋白、血紅蛋白及細胞色素氧化酶等的合成。體內鐵元素缺乏不僅可導致氧化還原反應紊亂、氧的運輸或儲存障礙、缺鐵性貧血及免疫機制紊亂等[19]，還可能影響兒童的認知、運動以及社會功能。有研究顯示，抽動障礙兒童體內鐵元素含量低于正常兒童，且隨著抽動障礙的加重，鐵含量也隨之降低[4,9]。鐵缺乏與抽動障礙的病理生理變化密切相關：(1)鐵是酪氨酸羥化酶的重要輔助因子，而酪氨酸羥化酶是多巴胺合成的限速酶[20]。(2)鐵缺乏可使腦內多巴胺密度降低，從而使多巴胺能系統的功能降低[9]；鐵缺乏還可引起多巴胺轉運體的活性降低，而該轉運體活性降低會負反饋地使細胞外多巴胺增加而致紋狀體多巴胺受體減少[21]。(3)鐵缺乏可導致基底神經節功能障礙。(4)鐵元素可影響γ-氨基丁酸等抑制性氨基酸的水平，而基底神經節中紋狀體內谷氨酸和γ-氨基丁酸平衡的破壞會導致抽動行為[10,17,22]，這可能與基底神經節中鐵濃度的降低有關。(5)有影像資料表明，抽動障礙患兒丘腦中的鐵含量低于正常兒童，而丘腦是皮質-紋狀體-丘腦回路的重要組成部分，該回路異常與抽動障礙引起的情緒注意力不集中等有關，故鐵水平降低可能是導致抽動障礙的潛在原因[10,23]。

2.3 鉛元素 鉛是一種重金屬元素，其含量無論多或少都可對神經系統造成不可逆的損傷[24]。鉛可蓄積在與學習、記憶密切相關的海馬區，繼而損害腦細胞，導致神經系統出現紊亂、行為異常、智力下降甚至危及生命。有研究顯示抽動障礙兒童體內血鉛含量高于正常兒童，且隨著抽動障礙程度的加重血鉛含量逐漸增高[4]。鉛與抽動障礙的發生密切相關:(1)血鉛進入大腦可干擾中樞神經遞質如兒茶酚胺及乙酰膽堿等代謝，抑制突觸傳導，打破興奮性-抑制性神經遞質平衡，引起中樞神經系統異常興奮從而導致抽動癥狀[4]。(2)鉛還可破壞腦細胞膜的完整性，抑制神經系統酶的活性，從而干擾神經系統的電活動造成神經行為異常[24]。(3)鉛可影響神經系統的功能和發育，使得運動神經的傳導減慢，精細運動協調功能減退，從而導致兒童行為異常等[14,18,24]。

2.4 銅元素 銅元素是人體必需的微量元素之一，其在體內除了構成銅藍蛋白、維持正常造血以及促進結締組織形成外，還在中樞神經系統發育中發揮重要作用[14]。銅在體內可參與兒茶酚胺的代謝，抑制去甲腎上腺素的合成和神經鍵的代謝[14]。銅缺乏可導致腦組織萎縮、神經細胞減少、白質和灰質變性，從而引起精神發育異常及運動障礙等[25]。但當腦內銅含量過多時亦會出現注意力不集中、記憶力減退等[14]。同時，銅又是體內單胺氧化酶等多種酶的輔基，當銅缺乏時會影響多種酶的活性，使酶的氧化磷酸化受阻，機體能量代謝障礙，從而導致抽動等多種神經癥狀[15]。但過量的銅可能與銅介導的神經毒性銅-多巴胺受體復合物有關，該復合物可使多巴胺氧化，并與抑郁癥和其他精神問題如精神分裂癥、學習障礙、多動癥等有關[26]。由此可見，體內銅含量失衡(過少或過量)與抽動障礙的發生密切相關。

3 微量元素與抽動障礙預后的關系

隨著年齡增長大腦逐漸發育完善，抽動障礙兒童的發作次數可減少或消失，大多數患兒的預后相對較好，在成年后可勝任其從事的工作[27]，但約有30%兒童存在預后不良[28]。抽動障礙患兒預后與抽動嚴重程度相關，當癥狀輕微時社交及學習能力不受影響，不依賴藥物可自愈；但癥狀嚴重時不僅需要常規服用藥物，還需結合其他治療。有研究顯示，給予補充微量元素如鋅、鐵及適宜維生素，糾正其不良飲食習慣后，可改善抽動障礙兒童的預后，降低感染風險，提高免疫力[29]。但目前國內外有關補充微量元素對抽動障礙患兒預后影響的研究報告相對較少，還有待進一步隨訪觀察。

4 總 結

抽動障礙作為一種心理行為疾病，不僅影響兒童的行為及心理，還會加重家庭及社會的負擔，因此，緩解抽動障礙患兒癥狀、減少其發作次數十分重要。抽動障礙的發生或進展與鋅、鐵等元素降低，鉛元素升高，銅含量失衡相關。可通過補充鋅和鐵，避免鉛元素暴露，來減少或預防患兒抽動障礙的發作，以提高其生活質量。然而，自1885年以來，對抽動障礙的認識和研究已經有130多年的歷史，但抽動的病因及病理生理機制仍未完全明確[30]，未來仍需要進一步研究探索，以早期識別及盡早治療，從而減少抽動障礙對患兒生活學習及心理造成的影響。