基于數據挖掘淺析瑤醫治療類風濕關節炎的用藥規律及特色▲

黃楊竣 周紅海 陳龍豪 李季霖 陸慶旺 李東陽

(廣西中醫藥大學骨傷學院，南寧市 530001，電子郵箱：467605347@qq.com)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以侵蝕性關節炎為主要臨床表現的自身免疫性疾病[1]。其發病機制目前尚不清楚，臨床主要采用非甾體抗炎藥、糖皮質激素及抗風濕藥等進行對癥治療[2]。但由于RA的藥物治療費用過高，給患者和社會造成巨大的經濟負擔[3]。RA屬于瑤醫的“風證” “風敵悶” “松節悶”“風敵”范疇，瑤醫在RA的防治上積累了豐富的經驗，并具有簡、便、廉、驗的治療優勢[4]。本研究從相關文獻及著作中整理出治療RA的瑤醫方劑126首，運用數據挖掘技術結合瑤醫藥理論探討瑤醫治療RA的用藥規律及特色，以期為RA的臨床治療及相關新藥的研發提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源 (1)檢索《中國瑤醫學》[5]《實用瑤醫學》[6]《瑤醫效方選編》[7]中治療RA的方劑(含單藥)。(2)利用中國知網、萬方、維普和中國生物醫學文獻數據庫等常用中文數據庫進行相關文獻檢索，檢索詞為“瑤族”“瑤醫”“類風濕關節炎”“痹證”“風證”“風敵悶”“松節悶”“風敵”，檢索時間為自建庫至2020年9月1日。

1.2 方劑篩選 納入標準：(1)方劑中必須含有瑤藥；(2)方劑主治疾病明確為RA、風敵悶、松節悶、風敵；(3)方劑主治為痹證、風濕骨痛等且有符合RA的癥狀描述者，即早期手、腕、足等關節出現紅、腫、熱、痛或晚期出現關節僵硬、變形呈對稱性、反復發作等。若方劑同時滿足(1)和(2)或(1)和(3)，即可納入研究。排除標準：(1)方劑主治病或主要癥狀描述不清；(2)僅有方名或方劑組成，劑量未說明或不全；(3)文章類型為動物實驗或綜述。

1.3 藥物名稱規范與錄入 (1)參考《中國瑤藥學》[8]《中華本草》[9]及《中藥大辭典》[10]，對藥物的不同名稱做統一規范處理，如“五爪金龍”“五指牛奶”規范為“五爪風”，“褐毛黎豆”“嘿良龍”規范為“鴨仔風”等；(2)運用Microsoft Excel 2016軟件建立數據庫，將所有檢索到的瑤藥列入表格縱列，橫列為各方劑，對每一味瑤藥在方劑中賦值：1=有，0=無。

1.4 數據錄入與分析 采用一人輸入、另一人監督的方式錄入數據，錄入結束后再由第三者進行核對。(1)數據庫構建后，運用Microsoft Excel 2016軟件對藥物進行頻次分析；(2)運用Clementine 12.0軟件提供的Apriori算法做關聯規則分析，建立“數據源→類型→Apriori”數據關聯流模型，設置條件為支持度≥15%、置信度≥80%、最大前項數為5、提升度>1，并結合網絡關聯圖進行可視化展示；(3)運用SPSS 22.0軟件對組方藥物進行系統聚類變量分析、因子分析。聚類分析流程：運用SPSS 22.0軟件對20味高頻藥物進行系統聚類分析，聚類方法采用組間連接，度量標準選擇區間Pearson相關性。因子分析流程：采用SPSS 22.0軟件對高頻藥物(頻次前20味)進行因子分析，其中Bartlett球形檢驗P<0.001，KMO=0.676，χ2=645.976，df=190，表明適合進行因子分析，采用主成分分析法，進行方差最大化旋轉。

2 結 果

2.1 藥物使用頻次分析 共檢索出治療RA瑤醫方劑126首(含單藥)，共涉及藥物302味。使用頻次前20味的瑤藥有小鉆、九節風、入山虎等(見表1)，其按照功效可分為祛風除濕(17味)、活血化瘀(13味)、行氣止痛(10味)三大類，以祛風除濕類藥物居多(見表2)，常用的藥引為酒和豬骨(見表3)。瑤藥分類方法中的“老班藥”的用藥頻次的統計結果顯示，“七十二風”及“十八鉆”類別的藥物使用頻次較高(見圖1)。

表1 瑤醫治療RA的常用藥物(頻次前20)

續表1

表2 高頻(頻次前20)藥物功效分類表

表3 瑤醫治療RA的常用藥引

圖1 瑤醫“老班藥”用藥頻次統計圖

2.2 高頻藥物性味分布特點 參照《中國瑤藥學》《中華本草》和《中藥大辭典》，將高頻藥物的藥性和藥味進行規范統計和分類，藥性可分為溫(11味)、平(6味)、涼(2味)、寒(1味)，見圖2；藥味有苦(13味)、辛(8味)、甘(6味)、澀(4味)、淡(3味)、酸(1味)，見圖3。藥性以溫、平為主，藥味以苦、辛類居多。

圖2 高頻藥物藥性分布圖

圖3 高頻藥物藥味分布圖

2.3 組方關聯規則分析 關聯規則分析結果顯示，關聯頻次在18次以上的治療RA的常用瑤藥組合有15個，見表4。

表4 瑤醫治療RA方劑中的常用藥物組合

2.4 高頻藥物聚類分析 組方聚類分析結果顯示，按照聚類二級劃分標準，可得出瑤醫治療RA的核心藥物組合有5組，見圖4和表5。

圖4 瑤醫治療RA的高頻藥物聚類分析圖

表5 瑤醫治療RA的核心藥物二級劃分組合

2.5 組方因子分析 通過組方因子分析可知，特征根大于1 、初始特征值>1的成分有7個，用藥累計貢獻率為63.28%，提取載荷系數絕對值大于0.35的中藥變量組成公因子，共提取出7個公因子，見表6。

表6 高頻用藥的因子分析

3 討 論

瑤族分布在廣西、湖南、廣東、云南、貴州和江西等地區，其先民長年居住于亞熱帶丘陵山區，海拔較高，氣候寒冷潮濕，易患RA等風濕類疾病[11]。長期遭受病痛折磨的瑤族先民不斷探索治療RA的藥物，經過漫長的發展逐漸形成了一套治療RA的理法方藥理論體系。

本研究共收集瑤醫治療RA的方劑126首，涉及藥物302味，通過藥物頻次分析可知，小鉆、九節風、入山虎等20味藥是治療RA的高頻用藥，按照其功效大致分為祛風除濕類、活血化瘀類、行氣止痛類。從藥物出現的頻次來看，祛風除濕類的藥物所占的比例最多，藥性以溫、平為主，藥味以苦、辛居多。《素問·痹論篇》中提到：“所謂痹者，各以其時，重感于風寒濕之氣也”[12]，即痹證乃風寒濕邪侵襲所致，故祛風除濕在本病的治療中發揮著重要作用。《類證治裁·痹癥》記載：“諸痹……良由營衛先虛，腠理不密，風寒濕乘虛內襲。正氣為邪所阻，不能宣行，因而留滯，氣血凝澀，久而成痹”[13]，提示除了風寒濕侵襲、氣行不暢，氣血凝澀也是RA的致病因素之一。故活血化瘀、行氣止痛在RA治療中的應用也尤為重要。而瑤醫認為，RA是由于人體正氣虛弱，又逢風夾寒濕之邪自外侵襲，以致人體盈虧平衡狀態被打破，使外邪流注經絡，留滯關節，氣血痹阻所造成的[14]，這與中醫的觀點基本一致：風寒濕邪侵襲人體，痹阻經絡，氣血運行不暢是RA的主要病機，祛風除濕、活血化瘀、行氣止痛則是RA的核心治法[15]。此外，瑤醫在RA的臨床治療中還擅長使用“虎”“牛”“鉆”“風”等瑤醫“老班藥”，據筆者統計，藥物以“十八鉆”“七十二風”居多，“鉆”類藥物性能強勁攢透，可通達經絡、透利關節，長于行氣止痛、散瘀消腫；“風”類藥物性能多樣，可祛風除濕、活血止痛[16]，二者聯用可通達經絡、透利關節，共奏祛風除濕、活血化瘀、行氣止痛之功。另外，“老班藥”又可有“風打”屬性之分，瑤醫自古流傳著“非風不足以調滋，非打不足以去暴”的用藥理念[17]，即風藥和緩調養，打藥可急速祛邪逐瘀，利用藥物功用的風打對立特點，是糾正病勢之偏頗，恢復機體盈虧平衡的關鍵。因此，在RA的臨床治療中，除了擅長使用“老班藥”以外，瑤醫還特別注重藥物之間“風打”屬性的配伍，攻補兼施，以調和機體盈虧平衡為治療原則。

支持度是反映A與B同時出現的頻率，置信度是反映A與B同時出現的概率。本研究關聯規則分析結果顯示，小鉆、大鉆藥對的使用頻率最高，二者出現在同一處方中的概率高達93.2%，且15個常用瑤藥組合中有大約2/3的組合與之相關。因此，小鉆-大鉆是瑤醫治療RA的常用藥物組合。小鉆、大鉆均屬于“鉆”類藥，為辛、苦、溫之品，具有祛風除濕、行氣止痛、活血散瘀的功效。現代研究表明[18-19]，小鉆、大鉆均能顯著抑制血清炎性細胞因子白細胞介素1β、白細胞介素6和腫瘤壞死因子α及關節滑膜組織核因子κB的表達，具有一定的抗RA作用。

本研究聚類分析結果顯示，瑤醫治療RA的核心藥物組合可分為5組，根據各組藥物的功效再結合圖4的二級分組，大致可將這5組藥物分為3大基本處方：第1類組合(C1)是民間驗方，方中應用小鉆、九節風、大鉆等大量“鉆”“風”類藥以祛風除濕止痛，輔以入山虎、雙鉤鉆活血消腫。此外，方中還注明本方的煎服方法為配豬骨燉服或加毛老虎浸藥酒內服外擦。現代藥理研究表明[20]，豬骨制劑對關節腫脹具有一定的抑制、消腫作用；酒劑內服可促進胃酸分泌，增加消化能力，促使藥物腸道吸收加快，外用可抗炎、鎮痛[21]。由此可知，瑤醫在治療RA時注重藥食同源，擅用血肉有情之品、酒品，亦是其用藥特色之一。第2類組合(C2)中麻骨風與五爪風聯用可祛風消腫，活血止痛。第3類組合(C3)中血風、過山風、小紅鉆聯用共奏祛風除濕止痛之功。九層風與杜仲則自成一類，其中九層風，也稱為雞血藤，善于活血補血、通經活絡、祛風除濕，杜仲則重在補肝腎、強筋骨。由此可知，聚類組合均以祛風除濕止痛為主，與瑤醫治療RA的治法基本一致，但其內在作用機制有待深入研究。本研究因子分析共提取出7大類高頻藥物公因子。因子F1以“風”“鉆”類藥物為主，可祛風除濕、活血化瘀、行氣止痛；因子F2藥物以祛風除濕、活血化瘀居多；因子F3藥物功擅祛風、活血、止痛；因子F4藥物除可祛風、活血外，還可清熱、止咳；因子F5藥物著重活血、清熱及補肝腎；因子F6中三藥合用共奏祛風除濕、活血化瘀、強筋骨之功；因子F7藥物偏于祛風除濕、行氣止痛。因此，祛風除濕是瑤醫治療RA的關鍵，活血化瘀、行氣止痛藥物的應用也不可或缺，再一次證實了風寒濕邪阻滯、氣滯血瘀是RA的重要特點。

綜上所述，瑤醫治療RA以祛風除濕、活血化瘀、行氣止痛為主，小鉆、大鉆是治療RA的核心藥物組合，并常與九節風、入山虎等藥相配伍，但其作用機制不詳，還需進一步研究。