中性粒細胞/淋巴細胞比值對骨科術后感染診斷價值的M eta 分析

鄭小龍，卿紹攀，嚴芳林，賴仕章，張 銳，蔣 成

（1.川北醫學院臨床醫學系，四川 南充 637000；2.川北醫學院附屬醫院骨科，四川 南充 637000）

骨科術后感染出現的概率為1%～30%[1，2]，嚴重者可致化膿性骨髓炎、脊髓炎甚至癱瘓，具有一定的特殊性。早期預測對避免感染所致的臨床結局惡化，減輕患者的經濟負擔具有重要作用[3，4]。外周血炎癥標記物能提供一定程度的感染信息，比細菌培養更及時、經濟、易于使用[5]。最近，有研究證實中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）在預測腎移植后尿路感染[6]、剖宮產術后感染[7]、糖尿病足潰瘍感染[8]、肝硬化患者細菌感染[9]等方面極具價值。然而，NLR 對骨科術后感染的診斷效能仍不統一[10，11]。本研究使用Meta 分析的方法對NLR 診斷骨科術后感染的文獻進行分析，量化NLR的診斷效能，旨在為其骨科術后感染診斷提供循證醫學支持，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻篩選及質量評價 對Cochrane Library、PubMed、EMbase、萬方、CNKI、維普、CBM 進行檢索。搜集建庫至2021年2月所有評價和探究NLR 對骨科術后感染診斷價值的試驗研究。中文數據庫檢索“中性粒細胞/淋巴細胞比值、診斷、感染、術后、預測”。英文數據庫檢索“NLR、Neutrophil to lymphocyte ratio、Infection、Postoperative”。檢索策略均采用主題詞加自由詞方式，同時完善同義詞、近義詞檢索以提高查全率。搜集評價NLR 對骨科術后感染診斷價值的試驗研究。記錄排除文獻數量及原因，提取所需信息，進行文獻質量評價，由2 位研究人員獨立進行，并交叉核對，若有異議則由第3 位研究者處理。資料提取：①一般信息：作者、年份、國家、列數、男女比、平均年齡及手術類型等；②完整的四格表診斷性試驗數據及靈敏度、特異度等。質量評價標準：QUADAS2 評分。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①感染金標準為細菌培養陽性；②能獲得規范、完整的四格表數據（TP真陽性數、FP 假陽性數、FN 假陰性數、TN 真陰性數）；③文獻研究目的包含對NLR 對骨科術后感染診斷價值的評價；④NLR 測定樣本來源于患者抗菌治療前的外周靜脈血。排除標準：①分組不詳；②個案報道、系統綜述、動物研究、非臨床研究；③文獻研究病例過少（＜10 例），非診斷性研究文獻。

1.3 統計學分析數據處理軟件使用Meta-Disc 1.4及Stata 15.1。①異質性：合并數據時采用x2檢驗（P＜0.05 提示存在一定程度異質性）和I2檢驗（I2≤50%則說明異質性較小）評估研究間的異質性。若無異質性或者較小，選用固定效應模型；若異質性較高則采用隨機效應模型，并判斷閾值效應是否存在，尋找并解釋異質性來源；②閾值效應：存在則SROC 曲線呈“肩臂狀”分布（敏感度和特異度負相關），計算Logit（TPR）vs Logit（FPR）Spearman 相關系數（P≤0.05 提示閾值效應導致了異質性），進行單個因素的Meta 回歸、亞組及敏感性分析，探究異質性來自何種因素；③診斷效能：合并靈敏度（sensitivity）、特異度（specificity）、陽性似然比（positive likelihood ratio）、陰性似然比（negative likelihood ratio），制作NLR 綜合受試者工作曲線（SROC）求算其曲線下面積（AUC）、Q*指數、以及診斷比值比（diagnose odds ratio）評價NLR 對骨科術后感染的診斷效能；④發表偏倚：選用Stata 15.1 制作Deeks 漏斗圖來判定。

2 結果

2.1 納入文獻的基本特征及文獻質量評價 共納入13 篇文獻[12-24]，包括研究對象2636 例（男1275 例，女1361 例）。術后感染陽性620 例，術后未感染2016 例，NLR 檢測均采自患者外周靜脈血，用全自動血細胞分析儀檢測，術后感染診斷金標準均為多次細菌培養均提示陽性者。將QUADAS2 評分標準表格化，共14 項條目，所有文獻滿足條目數在11～13 條，提示納入文獻質量較高。納入研究基本特征見表1，完整四格數據見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的完整四格數據

2.2 Meta 分析結果

2.2.1 異質性檢驗Cochrane-Q 檢驗發現，合并后NLR的靈敏度（I2=55.70%）、特異度（I2=94.50%）均存在異質性（P＜0.05）。擬合NLR的SROC 曲線不符合典型的“肩臂狀”分布（r=0.27，P=0.37），提示無閾值效應。繪制NLR的診斷比值比森林圖發現，每個研究的診斷比值比和綜合后的診斷比值比不沿著同一條直線分布（P=0.001），提示研究間異質性由閾值效應外的其他因素導致，SROC 曲線見圖1、診斷比值比見圖2。

圖1 SROC 曲線

圖2 診斷比值比

2.2.2 合并效應量 結果顯示，異質性較明顯，采用隨機效應模型進行數據合并。合并后的靈敏度為0.76，特異度為0.71，陽性似然比為3.28，陰性似然比為0.32，診斷比值比為11.94，SROC的曲線下面積為0.85，Q*為0.78，合并后的診斷效能見表3。

表3 合并后的診斷效能

2.2.3 異質性來源及發表偏倚 ①Meta 回歸：以數據來源國家為中國、樣本量≥200 例、年齡≥65 歲、男女比≥1 和手術類型為協變量進行單個因素的Meta回歸分析結果顯示，樣本量（P＜0.05）、年齡（P＜0.01）、男女比（P＜0.05）、手術類型（P＜0.05）可能是NLR 研究間異質性的來源；②亞組分析：發現重新合并后獲得的結果無顯著變化，表明上述因素并非本研究的異質性來源，見表4；③敏感性分析：作雙箱式變量模型發現第1 項[16]、第3 項[12]、第4 項[13]落在圖像的非中心區域，分別對上述3 項研究采取單獨去除、一并去除后再對剩余研究數據Meta 合并，發現研究結果變化不大，說明此次研究穩定性較好、結果可靠，見表5、圖3；④發表偏倚：從Stata 15.1 統計學軟件繪制的Deeks’漏斗圖發現NLR的回歸線和X 軸幾乎垂直，不存在發表偏倚（P=0.80），見圖4。

圖3 雙變量箱式圖

圖4 Deeks’漏斗圖

表4 亞組分析

表5 敏感度分析

3 討論

骨科術后感染極難治愈，因為細菌常頑固性貼附于內外固定物表面，若評估和治療不及時，則容易導致不良結局[3，4]。細菌培養作為術后感染診斷的金標準，存在培養周期長，不能及時反應機體感染情況的缺點[25-27]，故急需一種簡捷的診斷指標。NLR 能同時衡量中性粒細胞對病原微生物的殺傷力和淋巴細胞對機體的免疫能力，反映炎癥激活與調節之間的平衡，感染越嚴重，NLR 就越高[28，29]。

Qu J 等[30]探究NLR 對4683 例患者血液感染的診斷效能（AUC=0.834，靈敏度=75.30%，特異度=93.60%），說明NLR 是優質的預測指標。本Meta 分析匯總結果為診斷比值比=11.94、AUC=0.85、Q*=0.78，提示NLR 對骨科術后感染有較好的診斷價值。靈敏度=0.76、特異度=0.71，診斷靈敏度和特異度中等，前景較好，與上述結果類似。本研究中+陽性似然比=3.28、-陽性似然比=0.32，說明NLR 并不能單獨作為確診或排除感染的指標，頗為不足，但可考慮聯合PCT、CRP 等以提高診斷價值（組合后AUC=0.919，靈敏度=78.30%，特異度=97.50%）[31]。本研究有一定的局限：①納入研究的術后感染程度不一致；②存在一定程度的異質性，雖然進行了Meta回歸、亞組和敏感性分析等來探究異質性來源，但無法消除該異質性。

綜上所述，NLR 對骨科患者術后感染的診斷有一定準確性，可以作為骨科術后感染的診斷指標，有中等程度的準確性，但不能單獨應用以排除或確診骨科術后感染，可協同其他診斷指標以提高效能。