放射性心臟損傷檢測方法的研究

付 雅，劉 慧，柳 彌

（1.川北醫學院附屬醫院腫瘤科，四川 南充 637000；2.川北醫學院臨床醫學系，四川 南充 637000）

放射治療（radiotherapy，RT）是食管癌、肺癌、乳腺癌等胸部腫瘤的治療方式之一，由于心臟的解剖學位置關系，胸部放療時，心臟不可避免受到放射線的損傷。放射性心臟損傷（radiation-induced heart disease，RIHD）的臨床表現包括心包炎、缺血性心血管病、心肌病、瓣膜功能障礙、臨床心衰和心律失常[1]。因此，探索發現RIHD的有效診斷指標，提高腫瘤患者生活質量與存活率具有重要意義，本文現將RIHD的檢測方法綜述如下。

1 心電圖

心電圖是最常用的簡單便捷的無創檢查，可用于傳導系統疾病的檢測及RIHD 一線篩查。Hotca A等[2]對155 例胸部腫瘤患者調強放療后（中位時間8個月）行心電圖檢測，結果發現放療后出現心律失常、缺血性心包疾病及非特異性心電圖改變的比率分別為66%、35%和67%。其具體表現為心房纖維性顫動，房室傳導阻滯，竇性心動過緩、竇性心動過速、前壁梗塞，室間隔梗塞、左/右軸偏差，低電壓QRS，R 波異常，室性早搏，心房擴大，QT 間期延長/縮短等[3，4]。Tuohinen SS 等[5]對80 例乳腺癌患者在RT 前后分別行心電圖檢查，其中出現T 波變化63例（80%），S 波變化51 例（70%），ST 水平變化26 例（33%），PQ 水平變化20 例（25%），結果表明RT 誘導的心電圖改變普遍存在，T 波變化最為常見。近些年來，也有關于壓力心電圖的報道。Desai MY 等[6]報道，壓力心電圖已成為篩選RIHD 重要的一線測試，雖然其敏感性和特異性較低，但可用于無癥狀患者的篩查，從而確定哪些患者需要無創心臟成像如超聲心動圖、心臟MRI、心臟CT 和心臟核醫學等二線檢查。

2 血清學檢查

心臟血清學指標是歷年來研究的熱點，其對于早期RIHD的識別作用不可忽視。Demissei BG 等[7]研究觀察胸部腫瘤放射治療后早期心臟生物標志物變化，結果表明從放療前到放療后[中位數，20 d；四分位數范圍（IQR），1-35]，乳腺癌的生物標志物水平沒有顯著升高。在肺癌/淋巴瘤中胎盤生長因子（PIGF）中的血管生物標志物和生長分化因子15（GDF-15）升高。Zaher E 等[8]研究了60 例（左右側各30 例）接受放療的乳腺癌患者，分別于放療前和放療后1年行心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）檢測，結果顯示放療后cTnⅠ、CK、CK-MB、LDH 較放療前相比均有顯著統計學差異。心肌肌鈣蛋白（cTnⅠ和cTnT）和N 端腦鈉肽前體（NT-proBNP）是心肌細胞損傷的敏感標志物，其對于在治療前識別危險患者和發現心臟毒性的早期跡象非常有幫助[9]。高東奇等[10]研究發現，放療過程中cTnⅠ、CK、CK-MB、LDH 及BNP 逐漸升高，以第6 周升高最明顯，其三者聯合檢測可提高早期RIHD的檢出率。新一代心衰標志物生長刺激表達基因2 蛋白（ST-2）是白細胞介素-1 受體家族成員，包括跨膜（ST-2L）和可溶性ST-2 亞型（sST-2）。Zeng ZM 等[11]研究了60 例胸部腫瘤放療患者，結果顯示放療期間血清sST-2 水平隨時間升高，BNP 變化不明顯。因此，有望通過生物標記物的變化來盡早識別心臟損傷，從而能夠預測那些可能發展為臨床放射性心臟病的患者。

3 超聲心動圖

超聲心動圖作為影像上心臟檢查的首選，其具有經濟、無創、無輻射、實時動態的特點。Yu AF 等[12]研究了47 例接受放療的乳腺癌患者，分別于放療前、放療結束及放療后6 個月行二維超聲心動圖斑點跟蹤成像，結果表明放療后左心室射血分數（LVEF）最小程度下降[（61%±7%）vs（59%±8%），P=0.003]；接受放射治療后的不同時間點對整體縱向、周向或徑向應變或舒張指數沒有顯著影響，平均心臟劑量（MHD）與左室功能超聲心動圖參數的改變無相關性。而Zaher E 等[8]研究表明，左側乳腺癌患者受到的MHD 顯著高于右側乳腺患者（Z=6.668，P＜0.001），放射治療總劑量與心臟所受的平均劑量之間有顯著的相關性（rs=0.579，P=0.001）。傳統超聲心電圖檢出RIHD 有限，近年來超聲心動圖有了一些新的進展，包括壓力超聲心動圖、造影超聲心動圖及三維超聲心動圖等，這些都可能提高RIHD的檢出率[13，14]。超聲心動圖測量的LVEF 和應變參數對RIHD的監測和檢測尤為重要，比如正確判斷B 期心衰、準確計算左室容積、評價左室重構等作用[15]。Gkantaifi A 等[16]報道二維斑點跟蹤超聲心動圖（2DSTE）計算的應變和應變率成像可能是一種高度特異性的檢測心臟組織早期亞臨床表現的方法，可通過測量心肌活力有關參數評估早期心肌損傷。

4 心臟CT

心臟CT 可更全面、更直接地描述輻射誘發心臟病的主要表現。van Rosendael AR 等[17]研究了79例接受放療后幸存的淋巴瘤患者，結果顯示，與對照組相比多支冠脈病變明顯增多：2 支冠脈病變（10%vs 6%，P=0.001），3 支冠脈病變（24% vs 9%，P=0.001）。此外，與對照組相比接受放療后的患者，其測量冠狀動脈斑塊總體分布的分段受累評分（P＜0.001）和冠狀動脈斑塊總體范圍和嚴重程度的分段狹窄評分（P=0.034）更高，且患者冠狀動脈管腔程度及斑塊數量明顯多于對照組。Moignier A 等[18]使用三維冠狀動脈樹模型，觀察到冠狀動脈狹窄發生在接受最高輻照劑量的部位。因此，在接受縱隔照射的患者中，控制冠狀動脈的最大劑量比平均心臟劑量更重要。Kirova Y 等[19]對接受放療的乳腺癌患者進行RIHD 檢測，結果表明心臟CT 在篩查冠狀動脈疾病、心包疾病上有一定的價值。此外，CT 鈣評分檢測有助于盡早發現冠狀動脈粥樣硬化疾病。細胞外容積（ECV）正逐漸成為心肌纖維化的一個敏感的生物標志物，可以通過CT 來計算得出。最近研究表明在食管癌患者中，CT 測量的心肌ECV 在放療后升高，因此可能作為心臟毒性潛在的早期生物標志物[20]。但由于存在電離輻射，心臟CT 在腫瘤治療期間的心功能監測中并沒有常規使用。

5 心臟MRI

心臟磁共振（CMR）在超聲心動圖圖像質量較差的患者或需要更精確的左室射血分數的情況下起補充作用。新的CMR 技術，如T1和T2Mapping 成像可以很好地反映心室功能障礙及心肌相關結構、病理和代謝變化[21]。CMR 在評估癌癥治療的血管并發癥方面也有幫助，是檢出放療后缺血性心臟病極好的影像學選擇[21]。Ibrahim EH 等[22]采用CMR 研究了大鼠放療后8 周、10 周兩個時間點的整體和局部心功能及心肌T1/T2值的變化，結果顯示放療后10 周大鼠局部心功能出現心肌張力惡化，T1/T2測量顯示有小而不顯著的變化。CMR 還可以在懷疑缺血損傷時使用釓增強檢測心肌灌注情況。Umezawa R 等[23]利用晚期釓增強磁共振成像評估縱膈放射治療后輻射引起的心肌損傷，在19 例接受放射治療的食管癌患者中有13 例出現了RT 誘導的信號強度變化；當對心肌的輻射劑量增加時，信號強度變化變得更強。該研究確定了信號變化的閾劑量為30 Gy。因此，有必要盡可能減少心肌照射體積或心臟接收劑量＞30 Gy。CMR 還有許多優勢，包括作為評估RT 后左心室容積和功能變化的金標準，此外，CMR 各種序列可用于評估心包層纖維化粘連、心包炎癥和心室間相互依賴的情況[24，25]。因此，CMR 可以為接受RT的患者潛在心臟毒性提供獨特的評估信息。

6 心臟核醫學

PET/MRI 是一種新的檢查技術，目前有關其研究報道有限。El-Sherif O 等[30]使用PET 和MRI 混合系統對大型動物模型中輻射誘發的心臟炎癥的進展進行無創成像，對所有動物在基線、1 周、1 個月、3個月、6 個月和12 個月進行心臟外束聚焦照射，FDG 標準攝取值與基線相比持續升高。近年來開發了多種分子示蹤劑來提高PET 顯像的診斷能力，一種是具有顯著心肌凈攝取率和心肌血流定量作用的PET 示蹤劑銣-82（82Rb），另一種是顯示冠狀血管特征的方法可能涉及使用超小超順磁氧化鐵（USPIO）。然而，在RT 人群中使用PET 示蹤劑的報道非常有限，因此，其研究結果還需要在未來的研究中進行驗證[31]。

7 其他

基因組學、蛋白質組學和代謝組學的進展正在革新癌癥的診治，這些工具在預測心臟損傷方面的作用也值得關注。放療可影響多種類型的DNA 損傷相關生物標志物，如細胞遺傳學（如微核、易位和雙中心物）、蛋白質組學（如γ-H2AX、pATM 和p53）、基因組學（如mRNA 和SNPs）和表觀基因組學（如miRNA 和lncRNA）生物標志物，這些生物標志物可用于監測DNA 損傷和修復，有助于RIHD的早期篩查和診斷[32]。細胞外囊泡，包括微粒、凋亡小體和外泌體，含有蛋白質、核酸和化學物質，源于原始細胞暴露于輻射的心肌毛細血管，并能與受體細胞通過膜表面受體調節細胞間通訊、微轉移和輻射誘導[33]。不同的細胞外囊泡顯示出mRNA 和miRNA的特征性表達譜，因此，對囊泡中特征性分子的識別可能是心臟輻射毒性的潛在生物標志物[34]。Paapstel K 等[35]對186 種冠狀動脈疾病患者的代謝物進行了代謝組學分析，發現血清中鏈和長鏈酰肉堿與主動脈僵硬度相關，并作為長期血管損傷的預測因子。另一種檢測方法是心肌內膜活檢，在90年代時使用較多，其有創性使患者不易接受，近年來已逐漸被其他無創檢查所取代。

8 總結

放射治療后的癌癥幸存者早期和常規的篩查或隨訪可能有利于心血管疾病的檢出，選擇合適的檢測手段評估心臟毒性是每個臨床醫生應具備的能力。心電圖可用于傳導系統疾病的檢測，結果通常不具有特異性，因此還需長期隨訪觀察。血清學指標有助于早期RIHD的識別。無創心臟成像如超聲心動圖、心臟MRI、心臟CT 和心臟核醫學是篩查結構和功能異常的有效方式。基因組學、蛋白質組學和代謝組學是近年來研究熱點，其也有助于RIHD的早期篩查和診斷。臨床醫生應當充分評估患者情況，選擇合理有效的檢測方法，早期識別、及時干預，從而提高癌癥患者長期存活率。