腹腔鏡與開腹肝切除術(shù)治療術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌療效比較的Meta分析

顏克秋，王劍一，李 格，何軍明

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州，510405；2.廣東省中醫(yī)院肝膽外科)

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(以下簡(jiǎn)稱肝癌)是全球范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率與病死率分別居惡性腫瘤的第6位、第4位[1]。目前，肝切除術(shù)是肝癌治療的有效方式，然而肝癌根治性切除術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～70%[2]，嚴(yán)重降低了術(shù)后生存率。對(duì)于復(fù)發(fā)性肝癌，根據(jù)患者病情，可選擇再次手術(shù)、肝移植、射頻消融、肝動(dòng)脈化療栓塞、化療、放療、免疫治療等[3]，但尚未有指南與共識(shí)提出統(tǒng)一的治療規(guī)范。研究報(bào)道，再次肝切除手術(shù)治療復(fù)發(fā)性肝癌可達(dá)到與初次手術(shù)相近的治療效果，術(shù)后1、3、5年存活率分別為92.1%、78.2%、54.4%，中位生存期可達(dá)65個(gè)月[4]。但復(fù)發(fā)性肝癌存在肝臟解剖結(jié)構(gòu)改變、腹腔粘連的特點(diǎn)，再次肝切除術(shù)的難度提高，術(shù)中出血、膽道損傷及其他器官損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加，這是困擾外科醫(yī)生的一大難題，因此多數(shù)中心對(duì)于復(fù)發(fā)性肝癌采取開腹肝切除術(shù)(open liver resection，OLR)。近年，腹腔鏡技術(shù)迅速發(fā)展，腹腔鏡肝切除術(shù)(laparoscopic liver resection，LLR)越來(lái)越多地被應(yīng)用于肝癌的治療。與OLR相比，LLR可減少術(shù)中出血量、降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、縮短住院時(shí)間，且不會(huì)增加手術(shù)時(shí)間與死亡率[5-6]。然而，LLR治療復(fù)發(fā)性肝癌尚未被廣泛應(yīng)用，近年陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道LLR治療復(fù)發(fā)性肝癌的可行性與安全性[7-8]，但多為回顧性、單中心報(bào)道，其安全性、可行性仍存有爭(zhēng)議。本研究首次對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)回顧與Meta分析，比較LLR與OLR治療復(fù)發(fā)性肝癌的有效性、可行性、安全性，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年3月31日關(guān)于比較LLR與OLR治療復(fù)發(fā)性肝癌的隊(duì)列研究，該檢索過(guò)程符合PRISMA[9]原則。英文檢索詞包括：recurrent hepatocellular carcinoma、repeat hepatectomy、repeat liver resection、recurrence等。中文檢索詞包括：復(fù)發(fā)性肝癌、肝切除術(shù)、復(fù)發(fā)等。然后手工檢索搜索結(jié)果納入的參考文獻(xiàn)，以提高符合條件的文獻(xiàn)檢出率。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)已在PROSPERO系統(tǒng)評(píng)價(jià)平臺(tái)注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)：CRD42021235149)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)比較LLR與OLR治療復(fù)發(fā)性肝癌的隊(duì)列研究；(2)研究對(duì)象為復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌；(3)研究中包含以下結(jié)局指標(biāo)之一：手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、輸血率、排氣時(shí)間、住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、總生存率、無(wú)病生存率；(4)文獻(xiàn)語(yǔ)種為中文、英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)只是腹腔鏡手術(shù)或開腹手術(shù)，無(wú)對(duì)比；(2)每組病例數(shù)小于10的研究；(3)會(huì)議文章、綜述、評(píng)述、病例報(bào)道等非對(duì)照性研究；(4)同一研究中心或同一作者重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，并獨(dú)立交叉核對(duì)納入文獻(xiàn)，獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)包括：作者、國(guó)家、發(fā)表年份、是否使用傾向性評(píng)分、研究樣本量、年齡、腫瘤大小。結(jié)局指標(biāo)包括：手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、輸血率、排氣時(shí)間、住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥、總生存率、無(wú)病生存率。如數(shù)據(jù)缺失，通過(guò)電子郵件聯(lián)系研究作者獲取缺失信息。對(duì)于無(wú)均值與標(biāo)準(zhǔn)差的連續(xù)型變量數(shù)據(jù)，如果無(wú)法通過(guò)作者獲得缺失信息，則通過(guò)轉(zhuǎn)換因子估算的方法進(jìn)行計(jì)算[10]。應(yīng)用紐卡斯?fàn)栦滋A量表[11]對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，分別從選擇性、可比性、暴露3方面進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，總分9分，文獻(xiàn)評(píng)分≥5分認(rèn)為是高質(zhì)量研究，<5分為低質(zhì)量。若存在分歧，則通過(guò)討論解決并達(dá)成共識(shí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量，所有統(tǒng)計(jì)量計(jì)算95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1)，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小，如各研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(P≥0.1，I2≤50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如各研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(P<0.1，I2>50%)，則需探索其異質(zhì)性的來(lái)源，排除明顯臨床異質(zhì)性后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只行描述性分析。采用倒漏斗圖對(duì)潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索出文獻(xiàn)2 485篇，將檢索結(jié)果題錄導(dǎo)入NoteExpress軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理，經(jīng)除重、篩選，最終納入12篇研究[7,12-22]進(jìn)行Meta分析，其中英文7篇、中文5篇，共1 014例患者，LLR組493例，OLR組521例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)基本特征見表1，納入的研究均為高質(zhì)量研究。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程示意圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 手術(shù)時(shí)間 12項(xiàng)研究[7,12-22]均報(bào)道手術(shù)時(shí)間，組間存在明顯異質(zhì)性(P<0.00001，I2=96%)，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，LLR組與OLR組手術(shù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=4.99，95%CI=-35.67～45.65，P=0.81)，見圖2。

2.2.2 術(shù)中出血量 12項(xiàng)研究[7,12-22]均報(bào)道了術(shù)中出血量，組間存在明顯異質(zhì)性(P<0.00001,I2=75%)，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，LLR組術(shù)中出血量少于OLR組(MD=-147.53，95%CI=-181.06～-114.00，P<0.00001)，見圖3。

表1 納入研究的基線特征

圖2 手術(shù)時(shí)間的比較

2.2.3 輸血率 3項(xiàng)研究[7,14,17]報(bào)道了輸血率，組間存在明顯異質(zhì)性(P=0.02,I2=75%)，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，LLR組與OLR組輸血率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.44，95%CI=0.05～4.32，P=0.48)，見圖4。

2.2.4 首次排氣時(shí)間 5項(xiàng)研究[15,16,18-20]報(bào)道了首次排氣時(shí)間，組間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=1.00，I2=0)，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，LLR組排氣時(shí)間早于OLR組(MD=-0.71，95%CI=-0.85～-0.56，P<0.00001)，見圖5。

2.2.5 住院時(shí)間 10項(xiàng)研究[7,12-15,17-19,21-22]報(bào)道了住院時(shí)間，組間存在明顯異質(zhì)性(P<0.00001，I2=87%)，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，LLR組住院時(shí)間短于OLR組(MD=-2.22，95%CI=-3.44～-1.01，P=0.0003)，見圖6。

2.2.6 術(shù)后并發(fā)癥 8項(xiàng)研究[7,12-15,17,21-22]報(bào)道了術(shù)后并發(fā)癥，組間存在明顯異質(zhì)性(P=0.02，I2=57%)，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，LLR組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低(OR=0.44，95%CI=0.19～0.98，P=0.04)，見圖7。

圖3 術(shù)中出血量的比較

圖4 輸血率的比較

圖5 首次排氣時(shí)間的比較

圖6 住院時(shí)間的比較

圖7 術(shù)后并發(fā)癥的比較

2.2.7 生存率 各組間無(wú)明顯異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型分析，LLR組與OLR組術(shù)后1、3、5年總生存率及無(wú)病生存率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組生存率的比較

2.3 亞組分析及敏感性分析結(jié)果 按照研究來(lái)源及是否使用傾向性匹配對(duì)異質(zhì)性較高的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行亞組分析(表3)，其中術(shù)中出血量、住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥的各亞組分析結(jié)果與整體結(jié)果基本一致，但亞組中的異質(zhì)性未明顯降低，表明研究來(lái)源、傾向性匹配不是組間異質(zhì)性主要來(lái)源。手術(shù)時(shí)間的亞組分析中，國(guó)內(nèi)亞組與非傾向評(píng)分匹配亞組的異質(zhì)性明顯降低，且亞組的分析結(jié)果與整體結(jié)果出現(xiàn)差異，說(shuō)明研究來(lái)源與傾向性匹配是組間異質(zhì)性主要來(lái)源，手術(shù)時(shí)間的Meta分析結(jié)果較不穩(wěn)定，需謹(jǐn)慎解讀。逐一排除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)合并結(jié)果未發(fā)生改變，表明該Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定。

表3 兩組亞組分析結(jié)果

2.4 發(fā)表偏倚的評(píng)估 發(fā)表偏倚的評(píng)估以手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間為結(jié)局指標(biāo)，進(jìn)行倒漏斗圖分析，結(jié)果顯示，2張漏斗圖可見各研究點(diǎn)左右分布欠對(duì)稱(圖8)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較大。

圖8 發(fā)表偏倚分析(A：手術(shù)時(shí)間；B：住院時(shí)間)

3 討 論

肝癌復(fù)發(fā)是影響肝癌患者預(yù)后的重要因素，也是目前肝癌治療領(lǐng)域的難點(diǎn)，對(duì)于復(fù)發(fā)性肝癌多強(qiáng)調(diào)采取多學(xué)科綜合治療[23]。對(duì)于滿足一定適應(yīng)證的復(fù)發(fā)性肝癌患者，二次手術(shù)肝切除相較非手術(shù)治療可獲得更高的遠(yuǎn)期存活率[24]。但初次肝癌切除術(shù)后造成的腹腔粘連、殘肝體積大小、原有解剖位置改變、初次手術(shù)時(shí)離斷的主要血管均會(huì)增加復(fù)發(fā)性肝癌再次切除的難度。為了達(dá)到外科手術(shù)的安全性與療效，多數(shù)中心采用OLR治療復(fù)發(fā)性肝癌。隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，LLR為復(fù)發(fā)性肝癌的手術(shù)切除提供了更多選擇，但目前這一技術(shù)尚未被廣泛應(yīng)用。既往認(rèn)為，復(fù)發(fā)性肝癌再次手術(shù)時(shí)腹腔粘連是腹腔鏡手術(shù)的禁忌證，然而目前LLR治療復(fù)發(fā)性肝癌的研究陸續(xù)被發(fā)表[7,12]，其安全性與療效尚存在爭(zhēng)議。

既往研究認(rèn)為，LLR相較OLR不僅會(huì)延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，而且會(huì)增加術(shù)中出血量，還可能增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，因此再次肝腫瘤切除不適合行LLR[25-27]。本Meta分析納入了12項(xiàng)研究，比較LLR與OLR治療復(fù)發(fā)性肝癌的安全性與療效，結(jié)果顯示，兩組手術(shù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，LLR組術(shù)中出血量、術(shù)后并發(fā)癥少于OLR組。我們認(rèn)為，產(chǎn)生這一差異的原因除了與術(shù)者熟練的操作技術(shù)有關(guān)外，還與腹腔鏡設(shè)備有關(guān)，腹腔鏡手術(shù)器械可繞過(guò)非手術(shù)區(qū)域，減少了不必要的操作；此外氣腹壓力可增加腹腔粘連的張力，進(jìn)一步促進(jìn)了術(shù)中粘連松解，近年也有研究發(fā)現(xiàn)腹腔鏡技術(shù)有助于松解腹腔粘連[17]。腹腔鏡的放大效果使得分離粘連時(shí)可更加清晰地辨認(rèn)組織及脈管系統(tǒng)，避免損傷或出血，縮短了手術(shù)時(shí)間，減少了術(shù)中出血量。研究報(bào)道[26,28]，術(shù)中出血量增加、圍手術(shù)期輸血是影響腫瘤復(fù)發(fā)及術(shù)后并發(fā)癥的主要危險(xiǎn)因素，本研究結(jié)果顯示，LLR組術(shù)中失血量明顯減少，兩組圍手術(shù)期輸血率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們認(rèn)為，對(duì)于腹腔鏡技術(shù)成熟的中心，為復(fù)發(fā)性肝癌行LLR能保證一定的安全性。但由于手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量在兩組異質(zhì)性較高，圍手術(shù)期輸血率納入對(duì)結(jié)果的解讀應(yīng)謹(jǐn)慎。

對(duì)于術(shù)后相關(guān)指標(biāo)，與OLR組相比，LLR組術(shù)后并發(fā)癥更少，首次排氣時(shí)間更早，住院時(shí)間更短，這可能是由于腹腔鏡手術(shù)造成的創(chuàng)傷少于開腹手術(shù)，開腹手術(shù)腹部切口大，術(shù)野暴露時(shí)間長(zhǎng)，容易造成電解質(zhì)紊亂。更大的手術(shù)切口及對(duì)既往手術(shù)粘連的廣泛剝離會(huì)增加術(shù)后切口感染的風(fēng)險(xiǎn)。此外，LLR組術(shù)中出血量較少，這些因素都可能是LLR術(shù)后并發(fā)癥較少的原因。Zhang等[19]的研究表明，LLR組術(shù)后疼痛評(píng)分較低，患者能更快地早期下床活動(dòng)，從而加速了術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)，縮短了住院時(shí)間。在生存率比較方面，兩組1、3、5年總生存率與無(wú)病生存率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明LLR可達(dá)到與OLR相同的治療效果，這與國(guó)內(nèi)外報(bào)道的多項(xiàng)研究結(jié)果一致[7,17]。但值得注意的是，對(duì)于復(fù)發(fā)性肝癌的治療多采取綜合治療的方式，常聯(lián)合介入、靶向、免疫等全身治療，這些聯(lián)合治療可能影響本Meta分析對(duì)術(shù)后生存率的判斷。由于納入研究的數(shù)量較少，對(duì)于腹腔鏡與開腹手術(shù)是否影響復(fù)發(fā)性肝癌患者的長(zhǎng)期生存，目前缺乏高質(zhì)量臨床研究證據(jù)，尚待后續(xù)研究進(jìn)一步闡明。

本Meta分析的優(yōu)勢(shì)：首次系統(tǒng)評(píng)價(jià)了LLR與OLR治療復(fù)發(fā)性肝癌的有效性與安全性，所納入的研究涉及全球多個(gè)國(guó)家與地區(qū)，增加了結(jié)論的推廣力度，為臨床提供了參考依據(jù)。然而本Meta分析尚存在以下不足：(1)納入的研究均為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，雖然均為高質(zhì)量研究，但一定程度上限制了結(jié)論的效價(jià)；(2)在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量的分析中存在明顯的異質(zhì)性，因此使用隨機(jī)效應(yīng)模型，這可能削弱了結(jié)論的可信度；(3)納入的研究涉及多個(gè)國(guó)家與地區(qū)，術(shù)者的操作水平、操作方法存在不同程度的差異，產(chǎn)生的偏倚會(huì)對(duì)研究結(jié)論的可靠性產(chǎn)生影響。

綜上所述，本研究表明LLR治療復(fù)發(fā)性肝癌的臨床療效及安全性均優(yōu)于OLR，減少了術(shù)中出血量，縮短了住院時(shí)間，降低了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，可達(dá)到與OLR相同的治療效果，值得臨床推廣應(yīng)用。由于納入的臨床研究數(shù)量有限，尚需多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以驗(yàn)證。LLR學(xué)習(xí)曲線長(zhǎng)，技術(shù)要求高，對(duì)患者選擇更為嚴(yán)格，具有一定經(jīng)驗(yàn)的中心可開展LLR。在臨床實(shí)踐中，更應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際情況進(jìn)行綜合評(píng)估，選擇適合的手術(shù)方式。