孤獨癥譜系障礙物理干預的研究進展（綜述）

李 紅 童光磊 朱春燕 周陶成 陳 婧 施 磊

孤獨癥譜系障礙（Autistic spectrum disorder，ASD）是一種廣泛性發展障礙，主要包括孤獨癥（autism，也稱為孤獨癥）、阿斯伯格綜合征（Asperger syndrome，也稱高功能孤獨癥）。ASD是最新版“精神障礙診斷和統計手冊”（DSM-5）中使用的一個術語，用于描述一些以社交溝通困難以及限制和重復行為為特征的神經發育障礙[1]。ASD以興趣狹隘、社會交往障礙、言語和非言語交流缺陷和行為刻板等為主要的臨床特征。ASD患者如果得不到及時治療，便會終生存在，由于需要社會的持續幫助，給父母帶來了沉重的經濟負擔，也給社會留下了重擔。因此，對孤獨癥譜系障礙治療方法的研究一直被社會所需求。20世紀90年代后，隨著認知神經科學的發展，越來越多的研究者開始運用腦電（EEG）、功能性磁共振成像（FMRI）、擴散張量成像（DTI）等科學技術來探尋孤獨癥譜系障礙的腦結構功能。近年來神經影像學研究發現，孤獨癥譜系障礙患者在部分腦結構上與正常個體存在顯著差異，這些區域主要包括了額葉、顳葉、額顳環路、額葉小腦環路等[2]。雖然國內外對孤獨癥的療法研究從未中斷，但目前并未找到特別有效的臨床治療方法。近些年，隨著科技的進步，物理治療方法—經顱磁刺激（TMS）和經顱直流電刺激（tDCS）的相關干預被研究佐證是重要且卓有成效的腦疾病治療方法。因此國內外一些研究學者開始借助TMS和tDCS來治療孤獨癥譜系障礙患者。本文將主要是針對近五年利用TMS和TDCS治療孤獨癥譜系障礙的研究成果進行綜述。

1 經顱磁刺激

TMS是一種非侵入性腦刺激技術，有無痛、非侵入性和可對大腦皮層產生直接刺激等優勢，可用于治療各種神經和精神疾病，包括焦慮癥、精神分裂癥、抑郁癥等[3]。TMS起作用的工作機制是運用法拉利電磁感應，通過通電線圈產生的磁場，在局部腦區中產生繼發性電流，改變神經細胞的功能，并激活相應腦區的神經網絡，促進神經遞質地釋放，從而改變該腦區的興奮性。TMS可以應用單脈沖，多脈沖對或重復脈沖序列，使用應遵循標準化的指南和程序。為了促進孤獨癥譜系障礙患者的康復，很多科研學者進行了積極探索。但是由于ASD發病年齡較早，目前對于TMS用于ASD兒童的安全性和耐受性尚缺乏定論，限制了TMS在孤獨癥譜系障礙的臨床應用。并且ASD患者TMS干預的靶點尚不清晰，所以目前主要的研究方向集中在TMS治療的安全性以及TMS治療的靶點上。

1.1 TMS用于孤獨癥的安全性和耐受性研究 TMS治療ASD的安全性和耐受性的問題引起了人們關注。為給患有ASD的兒童和青少年重復經顱磁刺激（rTMS）的安全性和耐受性提供證據。19名（9~18歲）高功能孤獨癥男性參與了通過單脈沖TMS施加到初級運動皮層來測量皮質脊髓興奮性這項研究，將TMS應用于運動皮層時，結果所有參與者均可耐受TBS（iTBS和cTBS）和單脈沖刺激，無嚴重不良事件。TBS是重復施加3次50 Hz rTMS突發刺激，每次連續刺激約3 min，中間休息15 min。并且超過三分之一的被試表示對刺激產生了促進反應。結果支持rTMS在兒科臨床人群中的安全性和耐受性。然而，TMS確實會產生一些副作用。最嚴重的可能的TMS相關的不良事件是誘發癲癇發作。但總體而言，在所有患者和所有范例中，癲癇發作概率被認為低于0.01%。盡管存在副作用，但TMS在ASD研究和治療中的應用具有重大前景。

1.2 TMS用于不同靶點刺激的研究

1.2.1 背內側前額葉皮層 心理測量可反應ASD兒童獲得知識和解決問題的能力。背內側前額葉皮層（DMPFC）是一個與“心理理論評估”相關的大腦區域[4]。被調查研究所證實，心理理論評估的缺損或滯后已經成為了導致孤獨癥兒童社會功能障礙與交流障礙的重要原因之一[5]。有學者開展了一項雙盲對照實驗，對28名成人ASD患者進行針對DMPFC靶點的為期兩周的深部RTMS（5 HZ）刺激，結果表明對雙側DMPFC的深度rTMS可減少社會障礙和社會焦慮。2017年，Keren Avirame K等[6]對兩例高功能孤獨癥的年輕患者進行高頻（5 Hz）深部經顱磁刺激（dTMS）治療，刺激靶點位于DMPFC，持續時間為5~6周。結果兩位患者都報告了社交能力和溝通技巧的提高，并且重復刻板行為減少。目前以背內側前額葉為靶點的研究較少，且主要以成年人為研究對象。

1.2.2 背外側前額葉皮層 有影像學證據證明ASD右側背外側前額葉皮層，右眶額葉皮層，右頂葉和枕葉活動減少；右側海馬旁回和顳上回的活動增加。其中背外側前額葉皮層（DLPFC）成為了一個受到廣泛關注的腦區域，已進行的神經心理學研究表明DLPFC在人類的認知經過中起到了十分關鍵的作用。在進行處理工作記憶、決策、調控選擇性注意等功能上，DLPFC都發揮著重要的作用，同時，越來越多的學者也開始重視它在反應抑制中所起到的作用[7]。目前關于ASD的TMS治療，學者大多選擇背外側前額葉皮層作為研究靶點。研究表明，抑制性TMS治療刺激DLPFC，可改善高功能孤獨癥的兒童易激惹、活動過度、刻板動作和強迫行為。rTMS的持久效應為研究各種疾病的病理生理學的動態方面提供了新的可能性，并且可能在一些精神疾病中具有治療潛力。值得注意的是，患有孤獨癥的人群的執行功能不足普遍存在，處理執行功能的重要部位也是DLPFC，采用雙側、20 Hz、RTMS應 用 于DLPFC治 療40名ASD患 者（16~35歲），結果報告了他們的執行功能缺陷得到改善[8]。Sokhadze EM[9]對124名ASD兒童（年齡＜18歲）的DLPFC上施加1HZ的TMS脈沖，結果顯示異常行為評級以及重復和刻板行為的評級顯著減少，ABC中的三個分量表顯示易怒，社會交往和肺活量顯著改善，oddball范式顯示反應時也有顯著改善。由此說明TMS刺激DLPFC治療能改善孤獨癥患者的注意力缺陷、刻板行為、強迫行為、社會功能和執行功能。rTMS可能代表一種新的治療方法，用于減少一些核心和相關的ASD癥狀。

2 經顱直流電刺激

經顱直流電刺激（TDCS）是一種使用微弱電流（1~2 mA）來調節大腦皮質神經細胞興奮性的非侵襲性技術[10]。這是一種無創傷性的、不需要侵入人體的技術，它會產生僅2 mA的細微電流，通過海綿電極向頭皮輸送。每臺TDCS儀器都分為陽極和陰極兩個電極。電源聯通后，電流先從陽極向陰極傳輸，然后穿過頭皮直至腦皮層從而對相關生物組織起效果。與TMS不同，TDCS運用的原理是膜的極化作用，簡單來說就是激發陽極和陰極會在大腦皮層內引起膜電位的改變，陽極會使大腦皮層產生興奮信號，而陰極會抑制這種信號。

2.1 顳頂交界（TPJ）聯合區 TPJ在大腦中的主要作用是處理視覺、觸覺以及外界關節、肌腱、肌肉傳遞過來的感覺 信息。將這些信息統合起來，使人能感受到自己身體的存在，也能感受到自身在周邊環境中所處的相對位置。TPJ也與注意力轉換和記憶有關。因此對TPJ的tDCS可以影響社會認知表現，因為陽極和陰極tDCS可能以復雜的方式調節電生理學和行為，而tDCS最終被證明在能夠改善ASD臨床人群中的社會認知。將陽極放置在右側顳頂（CP6）上，并將陰極置于同側三角肌上，對一名18歲的ASD患者進行tDCS（1.5 mA）治療。結果顯示TDCS后該患者社會功能得到了實質性改善并且維持在2個月以上。患者還報告說，社交失望、憤怒和沮喪感均減輕[11]。對TPJ的陽極TDCS進行刺激可能可以改善ASD患者的社會功能，但這需要更大的臨床研究來證實其有效性。基于這個問題，有學者針對6名ASD成年人（18~58歲）使用了TDCS（2 mA）治療，結果發現接受了真刺激被試在語言流暢性（VF）檢測上與假刺激被試差異十分明顯，說明他們的社交技能確實得到改善[12]。以上研究表明TDCS治療確實能夠改善孤獨癥患者的社會認知能力。

2.2 左側背外側前額葉皮質 執行功能（EF）常常在ASD中 受損。Maud Roth?rmel等[13]選 擇 了8例患有高功能ASD的患者（20~54歲），對其左側DLPFC（F3）上進行連續10次陰極TDCS治療（2 mA），結果TMT-A測試和反應其認知靈活性的量表均顯示前后測確有明顯差異，說明了TDCS可能是一種簡單且耐受良好的輔助治療工具。有報告也能說明TDCS的作用。對一位孤獨癥患者（26歲）進行tDCS治療（1.5 mA）。將陰極置于左側DLPFC上，在TDCS之前和之后使用了ABC量表。值得注意的是，患者表現出他的異常行為顯著改善，總ABC分數與基礎分數相比減少了40.2%。由于這項研究被試人數只有一人，存在偶然性與不確定性，后來有學者增加被試人數到12人（18~26歲），用相同參數對左側DLPFC進行刺激，并且使用了ABC量表。這種明顯改變的結果在評估多動和不順從的子量表中也均有體現，表明了tDCS治療能有效改善ASD患者多動和不聽話的癥狀。由于ASD患者中兒童占有相當大比例，所以對于孤獨癥兒童的治療研究也一直沒有中斷。國外有學者做了一項研究，對20名孤獨癥兒童（5~8歲）的左側DLPFC（F3）進行隨機雙盲交叉試驗，連續5天各接受假性和真性TDCS刺激（1 mA），在治療前和治療后第7天給予兒童孤獨癥評定量表（CARS），孤獨癥治療評估檢查表（ATEC）和兒童全球評估量表（CGAS）的測量。結果顯示量表分數均顯示有統計學差異。另有腦電的證據證明tDCS治療確實能改善孤獨癥患者的癥狀，同樣對20名孤獨癥兒童（5~8歲）進行F3（左DLPFC）的TDCS真刺激和假TDCS刺激（1mA）。結果觀察到PAF（α波峰值頻率）在刺激部位顯著增加，PAF的增加與受TDCS影響的ATEC的改善顯著相關。除了可以觀測PAF值，MER值（最大平均信息量比率）也可以作為一個觀測指標，孤獨癥兒童MER值低于正常對照兒童，對13名ASD兒童[平均年齡（6.3±1.7）歲]左側DLPFC進行10次tDCS（1 mA）治療后，孤獨癥患者MER值顯著升高，結論是tDCS應用于左側DLPFC可以影響大腦復雜性[14]。現有證據表明tDCS在兒童和青少年中治療ASD的潛在用途是令人鼓舞的。這表明TDCS能暫時減輕相關癥狀，并根據父母的報告和臨床觀察，發現其能改善語言和其他相關癥狀。

2.3 右側背外側前額葉皮質 緊張性癥狀是臨床精神科急性綜合征，是一種病程可以反復及循環的腦部疾病。可表現為抑郁、狂躁、昏迷、錯亂，最終出現精神衰退等。緊張性癥狀和ASD的共同發生可能是由于神經元回路中的共同異常。前額葉皮層的部分區域的改變被認為在緊張癥以及ASD中發揮關鍵作用。有學者對一名12歲患有孤獨癥同時也患有緊張癥的女孩做TDCS（1 mA）治療，將陰極位于右背DLPFC進行了28天的治療。結果表明在治療期間和治療結束時記錄到緊張癥狀減輕約30%。這個實驗是個案研究，需要更多臨床試驗來驗證試驗結論，所以后期可以按此試驗思路增加被試患者例數，再分析試驗結果，評估TDCS是否可以作為緊張癥和孤獨癥的有效治療方法。

2.4 后頂葉皮層（PPC） PPC被稱為“聯想”皮層區域，因為它既不是嚴格的感覺也不是運動，而是結合來自許多大腦區域輸入的感覺，包括體感、聽覺、視覺、運動，并且整合了來自皮質下區域的本體感受和前庭信號。在發揮集中注意力的作用時，大腦頂葉皮層做出了十分關鍵的貢獻。有研究發現患有高功能孤獨癥和阿斯伯格綜合癥的成年人在中央呈現的面部的左側顯示出減少的眼睛注視，具有高孤獨癥特質（ALT）的成年人在觀察非面部刺激時也發現了類似的模式[15]。38名ALT本科大學生參與了Greyscales任務和非侵入性tDCS（2 mA）刺激PPC實驗，這項研究將反映相對半球激活的注意力任務與tDCS結合起來，通過行為學范式前后檢測差異表明可以降低具有低和高水平孤獨癥樣特征的健康個體之間的注意力差異。tDCS能通過刺激或破壞神經典型個體的PPC激活來引起空間注意力的變化，并通過刺激左DLPFC改善ASC患者的社會功能[15]。

3 總結與展望

作為臨床治療新方向，TMS和tDCS均可有效改善孤獨癥患者的臨床癥狀 。并且有文獻已經證明采用磁刺激和電刺激物理治療沒有嚴重的副作用，且比傳統的行為療法更有效。TMS主要能改善的癥狀有：提高社會認知，減少刻板行為，改善選擇性注意缺陷，提高執行功能。tDCS主要改善的癥狀有：改善社會認知，多動，不順從，緊張感與注意力。目前對于TMS和tDCS的研究仍然還存在一些局限性。對于TMS而言，首先對于安全性的問題研究較少，沒有明確共識多大的孩子能進行干預。其次，孤獨癥譜系障礙治療的最佳時機以及治療的最佳年齡有待進一步研究。大部分TMS研究所采用的靶點是DLPFC，但有些功能無法通過刺激DLPFC來改善，例如：語言功能，社交能力和情緒控制能力，因此還需要嘗試其他靶點以改善孤獨癥譜系障礙患者相關核心癥狀，例如：大腦顳葉損傷會導致言語障礙、情感思維障礙、行動障礙，這些都是孤獨癥患者典型的癥狀，未來我們也可以用將顳葉區域作為TMS干預有希望的靶點。最后，很多對于孤獨癥TMS和tDCS治療的實驗都沒有設置雙盲和加刺激對照，這會導致人們對實驗的結果真實性產生些懷疑，未來在開展相關研究的時候要注意相關問題，在設置雙盲的同時設置假刺激組，以保證實驗的更高準確性，尋找更多循證依據。