糖尿病與甲狀腺疾病的研究進(jìn)展（綜述）

袁金金 左 俊 唐 優(yōu) 何建樂(lè) 肖 融 惠燦燦 鄧大同

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是由遺傳、環(huán)境、自身免疫等多因素誘發(fā)的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病。隨病程延長(zhǎng)，心、腦、眼、腎等重要器官也將受損。按1999年WHO的DM病因?qū)W分型，主要分1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）。甲狀腺疾病也是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見(jiàn)病，包括甲狀腺功能異常、形態(tài)異常及自身抗體異常。其中分別包含：甲狀腺功能亢進(jìn)（簡(jiǎn)稱甲亢）、甲狀腺功能減退（OH）；甲狀腺結(jié)節(jié)（TN）、甲狀腺癌（TC）；自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）：彌漫性毒性甲狀腺腫（GD）、自身免疫性甲狀腺炎（AIT）。近年來(lái)，這兩種疾病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1-2]，成為威脅人民健康的重要因素。隨著研究的深入，愈來(lái)愈多的證據(jù)顯示兩者的發(fā)病是互為關(guān)聯(lián)，甲狀腺疾病患病風(fēng)險(xiǎn)DM組明顯高于非DM組[3-7]。同時(shí)，甲狀腺疾病患者常伴有糖代謝紊亂，可增加罹患DM的風(fēng)險(xiǎn)，或加速DM本身病情的進(jìn)展。因此，為了更好地了解兩種疾病之間的聯(lián)系本文對(duì)相關(guān)臨床研究進(jìn)展加以綜述，以期為后續(xù)臨床治療及管理提供依據(jù)與指導(dǎo)。

1 糖尿病與甲狀腺疾病發(fā)病機(jī)理的聯(lián)系

1.1 糖尿病與甲狀腺功能異常

1.1.1 糖尿病與甲狀腺功能亢進(jìn) 肖楊[3]的研究顯示糖代謝異常能增加甲亢的發(fā)生，反映了DM患者甲亢患病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非DM患者，可能的發(fā)病機(jī)制如下：兩者有相同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，有共同易感基因HLA、CTLA-4、PTPN22和FOXP3，且該基因能連鎖并遺傳給后代；若患者有DM時(shí)，自身免疫系統(tǒng)會(huì)受到更進(jìn)一步損害，更可能發(fā)生甲亢。T1DM常伴發(fā)甲亢類型為GD，且研究發(fā)現(xiàn)DM組的甲狀腺自身抗體水平顯著升高，其中TRAb與TSH受體結(jié)合，模擬TSH的作用，激活A(yù)C信號(hào)通路，引起細(xì)胞信號(hào)的應(yīng)答，促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞增殖、激素生成及分泌。同時(shí)，DM患者也受飲食、環(huán)境、病毒、情緒等影響，體內(nèi)糖脂代謝失衡，進(jìn)而影響甲狀腺激素的合成與分泌。此外，約半數(shù)以上的甲亢患者有糖耐量減低，最后進(jìn)展為DM的情況。可能機(jī)制如下：機(jī)體出現(xiàn)甲亢時(shí)，胰島B細(xì)胞受損，胰島素分泌不足，或當(dāng)甲狀腺激素增多時(shí)，體內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體相 應(yīng)增多，促進(jìn)腸道葡萄糖吸收，同時(shí)增加肝糖原輸出、加速了糖異生、減少外周組織可利用葡萄糖，引起血糖升高。另外，胰島素的拮抗激素增多，或胰島素敏感度上升，胰島素受體減少或缺陷等影響，引起胰島素抵抗，也會(huì)使血糖升高；當(dāng)甲亢伴低鉀能使胰島B細(xì)胞變性，胰島素分泌不足，引起血糖升高[8]。總之，DM和甲亢互為威脅因素，加速疾病的進(jìn)程。

1.1.2 糖尿病與甲狀腺功能減退 DM合并甲功異常的患者中OH發(fā)病率最高。其中，以亞臨床甲狀腺功能減退（SCH）為主要表現(xiàn)形式。SCH是OH的早期階段，一般無(wú)明顯癥狀，僅TSH輕度升高，F(xiàn)T4水平正常。研究報(bào)道，T2DM患者中OH的發(fā)病率為6.8%，其中SCH占77.0%，且DM患者發(fā)生OH的概率比非DM患者高[4]，可能的發(fā)生機(jī)制如下：機(jī)體在高血糖狀態(tài)下，影響血清中FT3、FT4的敏感性，通過(guò)負(fù)反饋效應(yīng)誤導(dǎo)機(jī)體的下丘腦－垂體－甲狀腺軸，使甲狀腺受損，導(dǎo)致激素分泌異常；在高糖下可影響甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的能量應(yīng)用，使碘泵功能障礙，致碘有機(jī)化降低，影響甲狀腺激素合成及分泌。機(jī)體長(zhǎng)期處于糖代謝異常，造成系統(tǒng)免疫功能紊亂，DM病程長(zhǎng)的更易患OH。此外，炎癥因子也起媒介作用，細(xì)胞因子可抑制TRH、TSH、T3和甲狀腺結(jié)合球蛋白合成，瘦素可激活JAK-STAT途徑影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸，促進(jìn)TSH合成[9]。Ashwini S等[10]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的甲減會(huì)引起外周的GLUT4減少、氧化應(yīng)激增加，胰島素抵抗加重，血糖情況進(jìn)一步惡化。總之，糖代謝和甲狀腺激素的合成、分泌之間相互影響。

1.2 糖尿病與甲狀腺形態(tài)異常

1.2.1 糖尿病與甲狀腺結(jié)節(jié) 一項(xiàng)整合了9篇DM與TN關(guān)系的調(diào)查文獻(xiàn)分析得出，與無(wú)DM組相比，DM組更易患TN[5]。可能的發(fā)生機(jī)制如下：當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)胰島素抵抗時(shí)，體內(nèi)胰島素會(huì)相應(yīng)增加，由于胰島素是一種生長(zhǎng)激素，可增強(qiáng)細(xì)胞有絲分裂，促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖，最終甲狀腺功能及結(jié)構(gòu)發(fā)生異常。其次，Morshed S A等[11]研究表明，胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）信號(hào)通路可調(diào)節(jié)甲狀腺基因的表達(dá)，而胰島素和血糖水平的升高會(huì)影響細(xì)胞的能量代謝，進(jìn)一步促使甲狀腺細(xì)增殖和分化。DM患者因糖脂代謝紊亂常出現(xiàn)體重增加，研究表明肥胖可使血清中的TSH及炎癥因子IL-6、TNF-α、瘦素水平升高，參與細(xì)胞有絲分裂途徑，從而促進(jìn)TN形成。總之，DM患者有更高的甲狀腺結(jié)節(jié)患病風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.2 糖尿病與甲狀腺癌 TC是內(nèi)分泌疾病中最常見(jiàn)，增長(zhǎng)速度最快的惡性腫瘤。研究顯示，與非DM患者相比，DM患者TC發(fā)生率更高[6]。可能的發(fā)生機(jī)制如下：在高糖下可能使PI3K/Akt/Nrf2生物信號(hào)通路激活，調(diào)控細(xì)胞周期的各個(gè)進(jìn)程，或通過(guò)Nrf2參與調(diào)控，間接刺激細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多的活性氧ROS與氧化自由基發(fā)生氧化應(yīng)激，或提高癌細(xì)胞的能量利用參與TC增殖和轉(zhuǎn)移；還可通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路影響血管內(nèi)皮因子的產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤血管生成及腫瘤的發(fā)展。另外，研究發(fā)現(xiàn)TC中胰島素抵抗明顯升高，考慮其使機(jī)體MAPK通路激活，直接促進(jìn)細(xì)胞增殖，延緩細(xì)胞凋亡，加快腫瘤進(jìn)展[12]；此外，IGF系統(tǒng)可能通過(guò)胰島素的作用間接促進(jìn)分化型TC的發(fā)生、發(fā)展，當(dāng)DM患者出現(xiàn)胰島素抵抗時(shí)，可促使體內(nèi)胰島素分泌增加，過(guò)多的胰島素會(huì)與IGFBP結(jié)合，使游離IGF-1水平增加，間接參與細(xì)胞增殖；研究也發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫瘤組織中胰島素受體過(guò)度表達(dá)[13]。總之，較高的血糖水平加劇了TC的增殖、惡化。

1.3 糖尿病與甲狀腺自身抗體異常 T1DM患者易發(fā)生AITD，且兩者并存時(shí)明顯增加了甲功異常的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)AITD患者易出現(xiàn)損害胰島的自身抗體，且高滴度TPOAb的AITD患者更易出現(xiàn)。于園園等[7]也發(fā)現(xiàn)T2DM人群甲狀腺自身抗體明顯升高。由此說(shuō)明DM與AITD之間存在關(guān)聯(lián)性，可能的機(jī)制如下：有多個(gè)共同的易感基因，HLA位居首位。HLA-Ⅱ類的單體型是DM和AITD的危險(xiǎn)因素，涉及HLA-Ⅱ類單倍體型的位點(diǎn)基因有HLADR、HLA-DQ。T1DM與HLA-DR3等 位 基 因 有關(guān)，GD見(jiàn)于HLA-DR3相似的等位基因；T1DM合并AITD的白種人與HLA DRB1*04-DQB1*0301-DQA1*0302單倍型關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)，而HLA-DQA1也見(jiàn) 于T2DM；另 外，CTLA4、PTPN22、FOXP3也 是T1DM與AITD的易感基因。其次，T1DM與橋本甲狀腺炎（HT）均由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)引發(fā)。T1DM可見(jiàn)胰島細(xì)胞有CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，考慮T淋巴細(xì)胞參與免疫應(yīng)答，使機(jī)體出現(xiàn)多種針對(duì)胰島自身抗體，導(dǎo)致出現(xiàn)糖代謝異常[14]；研究也證實(shí)HT是T2DM患者胰島受損的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，T2DM與固有免疫激活機(jī)制有關(guān)，細(xì)胞因子作為中間媒介參與免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)損傷胰島B細(xì)胞，因此HT可能損傷胰島引發(fā)DM或加重病情。此外，T2DM患者可能由于長(zhǎng)期的糖代謝異常造成機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂，使血清中TPOAb和TGAb升高，該抗體盲目攻擊自身甲狀腺組織，使激素的生物節(jié)律改變，最后甲狀腺出現(xiàn)功能異常[15]。總之，兩種自身免疫性疾病受共同遺傳及免疫影響。

2 糖尿病及甲狀腺疾病的協(xié)同治療及管理

對(duì)于單一DM或甲狀腺疾病的治療方案比較明確，但對(duì)于兩者同時(shí)存在時(shí)如何制定治療方案的探索仍非常不足。DM與甲狀腺疾病并存時(shí)可加重患者的病情，增加疾病的治療難度，合理的聯(lián)合治療是未來(lái)發(fā)展的必然趨勢(shì)。

2.1 糖尿病合并甲狀腺功能異常

2.1.1 糖尿病合并甲狀腺功能亢進(jìn) 臨床上兩者并存時(shí)，建議聯(lián)合治療，在治療DM時(shí)，及時(shí)應(yīng)用抗甲狀腺藥物。我國(guó)對(duì)于GD一般選用藥物治療，而GD患者的藥物臨床治愈率僅30%。對(duì)于藥物治療效果不佳，可選擇131I或手術(shù)治療。其中，李廷尉[16]的甲亢合并DM患者的治療研究中提及28例藥物治療，藥效欠佳者9例行131I治療、2例行手術(shù)治療，經(jīng)治療后患者癥狀均有緩解，甲功基本正常、血糖明顯改善。為更好的了解患者病情，應(yīng)避免使用遮蓋低血糖癥狀的藥物。大部分患者可根據(jù)病情選擇降糖方案，輕者可口服降糖，重者需用胰島素。兩者屬于消耗性疾病，可適當(dāng)增加高蛋白和富含維生素食物的攝入，避免血糖波動(dòng)太大。有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)和高強(qiáng)度的間歇運(yùn)動(dòng)能提高機(jī)體生理功能，改善DM患者代謝功能。此外，HbA1c不受食物及藥物影響，數(shù)值真實(shí)性高，可監(jiān)測(cè)2~3個(gè)月血糖，且HbA1c和空腹血糖測(cè)定比較便捷，故可提高甲亢患者糖代謝異常的檢出率。

2.1.2 糖尿病合并甲狀腺功能減退 OH的主要替代藥物是L-T4，為消除患者的癥狀及體征，使TSH、TT4、FT4保持在正常水平內(nèi)。對(duì)于SCH患者，歐洲及美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)均建議，當(dāng)TSH值＞10.0 mU/L可用L-T4治療。L-T4可改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，提高糖代謝能力。研究發(fā)現(xiàn)使用胰島素和二甲雙胍降糖的患者，OH患病風(fēng)險(xiǎn)顯著減小。T2DM患者易伴SCH，而SCH又影響DM患者的糖脂代謝及產(chǎn)生慢性并發(fā)癥，可增加心腦血管疾病的病死率。此外，HbA1c值越高，體內(nèi)糖代謝紊亂越重，DM患者發(fā)生OH風(fēng)險(xiǎn)越高。因此，初診DM應(yīng)盡早、定期檢查甲功，及早發(fā)現(xiàn)SCH，或避免進(jìn)展為OH，減少或延緩DM慢性并發(fā)癥的發(fā)生。

2.2 糖尿病合并甲狀腺形態(tài)異常 ①糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)：對(duì)于DM合并TN的患者，首先可通過(guò)甲狀腺超聲、細(xì)針穿刺、活檢病理及突變基因檢查明確結(jié)節(jié)性質(zhì)，再確定治療方案。對(duì)于良性結(jié)節(jié)不必過(guò)分擔(dān)心癌變，可隨訪觀察。有研究顯示：良惡性結(jié)節(jié)的遺傳傾向性不相關(guān)，其中分化型TC更傾向來(lái)源于正常甲狀腺細(xì)胞[17]。DM患者需要定期查甲狀腺超聲，因TI-RADS分級(jí)對(duì)初步評(píng)估結(jié)節(jié)性質(zhì)、發(fā)現(xiàn)早期TC及指導(dǎo)診治有一定臨床意義。研究發(fā)現(xiàn)HbA1c是DM患者并發(fā)TN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HbA1c值越大，發(fā)生結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)越高；肥胖也會(huì)增加T2DM患者結(jié)節(jié)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。所以嚴(yán)格控制血糖、體質(zhì)量可減少結(jié)節(jié)的發(fā)生。②糖尿病合并甲狀腺癌：TC以外科治療為主，可輔以內(nèi)分泌、放射、靶向等治療。治療時(shí)需注意個(gè)體化情況，不同病情及訴求，臨床診治要有一定靈活性。楊周生[18]提到T2DM合并TC聯(lián)合二甲雙胍治療，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有激活A(yù)MPK信號(hào)通路，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生，還可激活A(yù)MPK/mTOR等多個(gè)信號(hào)通路，使細(xì)胞周期停滯，阻止腫瘤的發(fā)展。此外，與未合并T2DM的TC相比，TC合并T2DM患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率高，DM病程和胰島素抵抗是該類患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療、早預(yù)防，能夠改善預(yù)后和延長(zhǎng)生存期。

2.3 糖尿病合并自身免疫性甲狀腺疾病 AITD在T1DM中比較常見(jiàn)，約1/3的患者進(jìn)展為甲功異常，而這些患者沒(méi)有明顯臨床癥狀或未控制好的血糖掩蓋其癥狀。因此，DM患者注意AITD的篩查更合理。由于自身免疫疾病多在青春期后發(fā)生，病初時(shí)甲功會(huì)有一過(guò)性異常，推薦在青春期后或病情平穩(wěn)后再篩查；兒童和青少年患DM時(shí)，首次發(fā)現(xiàn)甲功顯著異常，應(yīng)加做抗B細(xì)胞和甲狀腺的抗體。大部分指南指出初診時(shí)應(yīng)完善TSH和甲狀腺自身抗體篩查，而隨診復(fù)查TSH，主要因TSH是甲功異常最敏感的的指標(biāo)。對(duì)于甲狀腺抗體陽(yáng)性，而甲功正常的人群，暫隨訪觀察。甲功及自身抗體水平變化可評(píng)估DM病情及患AITD的風(fēng)險(xiǎn)。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，DM及甲狀腺疾病對(duì)我國(guó)人民健康造成了重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。兩者之間互相影響，一旦出現(xiàn)DM合并甲狀腺疾病，可能會(huì)加速DM病情的進(jìn)展，相關(guān)并發(fā)癥將接踵而至。因此，我們應(yīng)當(dāng)注重DM患者甲狀腺的檢查，做到早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療，針對(duì)兩種疾病并存的患者，應(yīng)給予有效的綜合治療，從而保證患者的生命健康及生活質(zhì)量。