信迪利單抗致垂體功能減退1 例

王 玉，郭 芬，畢蘭青，時建明

南京醫科大學附屬蘇州醫院 1 藥劑科；2 血液腫瘤科，蘇州 215008

信迪利單抗為重組全人源免疫球蛋白G（IgG4）型抗程序性死亡受體-1（PD-1）單克隆抗體，結合PD-1 并阻斷PD-1 與PD-L1 和PD-L2 的結合，解除免疫抑制效應，增強T 細胞對腫瘤的免疫監視能力和殺傷能力，產生腫瘤免疫應答[1]。PD-1 抑制劑是免疫檢查點抑制劑（ICIs），ICIs 在提高腫瘤免疫應答、同時可能伴發免疫相關的不良事件（irAEs）[2]，如皮膚毒性、內分泌毒性、肝臟毒性及胃腸毒性等。現對1 例信迪利單抗導致的垂體功能減退患者進行藥理分析，以引起臨床對irAEs 的重視。

1 病例資料

患者男，58 歲，2019 年12 月診斷為賁門腺癌，行胃癌根治術，術后病理示（胃）潰瘍型中分化腺癌。2020 年2 月2 日行XELOX 方案（奧沙利鉑+卡培他濱），術后輔助化療4 次，隨后卡培他濱化療4次。2021 年1 月明確肝轉移，給予免疫治療聯合化療的姑息治療，治療前給予免疫治療相關的基線檢查，肝腎功能、內分泌功能及心血管功能等正常，監測血壓正常。2021 年1 月22 日起予信迪利單抗200mg（d1）聯合白蛋白紫杉醇200 mg（d2、d9）姑息治療，21 天為1 個周期，2 個周期后復查提示病情部分緩解，聯合用藥共4 個周期，隨后予信迪利單抗200 mg 靜脈滴注單藥治療3 周期，末次治療時間為2021 年6 月4 日。2021 年6 月28 日復查肝腎功，結果顯示谷丙轉氨酶（ALT）175.9 U·L-1，谷草轉氨酶（AST）150 U·L-1，為輕度肝損傷，考慮為信迪利單抗導致的免疫性肝炎，予以停用信迪利單抗，給予糖皮質激素甲潑尼龍靜脈滴注對癥治療，后肝功能恢復正常。

2021 年8 月初起患者乏力明顯，飲食睡眠欠佳，間斷稀便，監測血壓持續偏低，收縮壓70～90 mmHg，舒張壓40～50 mmHg，于8 月9 日因“乏力、低血壓8天”收治入院。患者既往有高血壓病史3 余年，服用厄貝沙坦氫氯噻嗪降壓，胃癌術后患者監測血壓偏低，停用降壓藥物后血壓正常。入院體檢：電解質、血生化示鈉118.2 mmol·L-1↓，氯87.9 mmol·L-1↓，尿素1.90 mmol·L-1↓，葡萄糖3.69 mmol·L-1↓，白蛋白32.8 g·L-1↓，超敏C 反應蛋白22.35 mg·L-1↑，血促腎上腺皮質激素（ACTH）＜1.00 pg·mL-1↓，甲狀腺功能正常。診斷為：①胃癌術后；②肝繼發惡性腫瘤；③垂體功能減退。垂體核磁共振成像（MRI）平掃及增強掃描未見異常，排除顱內病變導致垂體功能異常。內分泌科會診后考慮為免疫治療導致的垂體功能異常，垂體功能減退和信迪利單抗有關。2021年8 月11 日起予以醋酸氫化可的松片早晨20 mg、傍晚10 mg，并監測電解質、血壓及血糖等。患者服用醋酸氫化可的松3 天后乏力好轉，血壓較前升高，低鈉血癥糾正，予以出院。出院后口服醋酸氫化可的松替代治療，門診隨訪。出院14 天后門診復查血鈉正常，甲狀腺功能正常。查血ACTH ＜1.00 pg·mL-1，垂體功能未恢復。

2 討論

本例患者信迪利單抗使用193 天后，患者出現乏力、持續低血壓和低鈉血癥，血ACTH 明顯降低，診斷為垂體功能減退，期間除信迪利單抗和白蛋白紫杉醇外，患者未使用其他藥物，排除顱內病變導致垂體功能異常。查白蛋白紫杉醇無相關內分泌毒性的報道。患者垂體功能減退和信迪利單抗存在明確的時間相關性，符合ICIs 致irAEs 的臨床特點。

垂體炎是ICIs 相關的最常見的內分泌毒性之一，確診ICIs 相關內分泌毒性后，根據美國國立衛生研究院癌癥研究所的 “不良反應通用術語標準（CTCAE）”分級，將ICIs 相關不良反應分為1～5 級（1=輕，2=中，3=重，4=危及生命，5=死亡），應按不良反應分級給予相應治療。2021 年6 月1 日更新的信迪利單抗注射液說明書顯示，1444 例接受信迪利單抗單藥或聯合化療治療的患者[3]，有4 例（0.3%）發生垂體炎，3 級及以上為1 例（0.1%）。可見PD-1抑制劑單藥治療時，垂體炎發生率很低（約0.4%）；聯合免疫治療時垂體炎的發生比例高于單藥治療[4]，免疫治療相關垂體炎可能沒有典型的垂體增大[5]。

患者在ICIs 治療前、治療期間和治療后都應監測垂體功能。告知患者ICIs 治療的潛在內分泌毒性，以便患者出現可疑癥狀及時就診[6]。ICIs 相關垂體炎最常見的癥狀是乏力和頭痛，診斷依賴于垂體MRI 及垂體靶腺激素測定[7]，如甲狀腺功能、腎上腺軸功能及性腺功能等。ICIs 相關垂體炎的治療應個體化，當患者出現垂體功能減退的癥狀（如頭痛、乏力、低血壓、低血鈉等）時，立即啟動糖皮質激素治療并根據內分泌腺功能行內分泌激素替代治療，同時避免感染等可導致垂體危象的誘因。因腎上腺皮質功能通常難以恢復，需長期行糖皮質激素替代治療，患者需行垂體功能減退的相關醫學知識教育，以便能初步處理應激反應（感染、腹瀉、手術及外傷等）等緊急情況，并需要長期隨訪和監測內分泌功能。對于CTCAE1-2 級垂體炎，可繼續使用ICIs，并密切監測；對于嚴重的ICIs 相關垂體炎（CTCAE3級和4 級）[7]，急性期應停用ICIs，在替代治療改善患者癥狀后，臨床應充分探討ICIs 治療的風險和獲益，以決定后續治療方案。此患者應用信迪利單抗后血ACTH 明顯降低，伴有明顯乏力、低血壓和低鈉血癥，表現為促腎上腺皮質激素分泌不足癥候群，符合免疫治療相關的垂體炎特征，CTCAE 分級為3 級。臨床停用信迪利單抗，給予醋酸氫化可的松替代治療，患者上述癥狀緩解，出院后門診隨訪。該診療處理得當，用藥合理。患者垂體功能減退、長期口服糖皮質激素替代治療，藥師應對患者宣教，并監測糖皮質激素的副作用，如庫欣綜合征及糖皮質激素相關的糖尿病、骨質疏松、肥胖及消化系統癥狀等。