泌尿系統組織工程支架材料的研究進展

李露

（1.蘇州大學 紡織與服裝工程學院，江蘇蘇州 215123；2.現代絲綢國家工程實驗室，江蘇蘇州 215123）

泌尿系統由上尿路和下尿路組成，上尿路為腎、輸尿管，下尿路為膀胱和尿道。在上尿路和下尿路中經常會出現先天性畸形、炎癥、缺損、腫瘤及狹窄等一系列的疾病，且往往伴隨尿路的重建和修復，而組織工程支架材料在這一過程中具有不可缺少的的重要作用[1]。組織工程材料是通過材料和生物醫學相關知識和技術的結合而制成的一種復合替代材料。組織工程利用生物材料來修復組織缺損和重建新的組織，以達到修復組織、器官或全部機體功能的目的。隨著醫療需求及材料和技術的不斷發展，組織工程支架材料成為醫療領域的重點研究方向之一。

1 泌尿系統組織工程支架材料的性能要求

1.1 生物相容性

理想的泌尿系統組織工程支架材料應具備良好的生物相容性，為細胞提供良好的生長環境，促進組織修復。在組織修復的過程中，生物材料不與原有的組織結構發生免疫排斥反應，本身及置入后不產生有毒物質。

1.2 生物可降解性

理想的泌尿系統組織工程支架材料應具備生物可降解性，且降解產物不會造成阻塞或生物損害，可有效避免材料置入后因遺忘而二次手術取出的痛苦。非降解性的材料在人體內容易引起尿路感染、尿鹽沉積及結石等現象，因此在選擇泌尿系統修復材料時應首選具有生物可降解性的材料[2]。

1.3 力學性能

理想的泌尿系統組織工程支架材料應具備良好的力學性能，可承受一定的壓縮和擴張形變，有一定的支撐力，能夠保證輸尿管或者尿道的引流作用并能夠使泌尿系統保持長期通暢[3]。人體環境長期處于非靜止的狀態，泌尿系統功能機制是腎臟運轉將尿液通過輸尿管排至膀胱，最后由膀胱壓至尿道排出尿液。這一過程涉及泌尿系統動力學，因此組織工程支架材料的力學性能也是非常重要的。

2 組織工程支架材料的研究現狀

2.1 小腸黏膜下層

小腸黏膜下層（Small Intestinal Submucosa，SIS）是一種脫細胞基質材料，通過外部機械作用去除組織中的抗原細胞成分，保留了天然的纖維網狀結構，并含有各種轉化生長因子，可促進組織再生和創面愈合。該類材料具有較好的生物組織相容性和親和性，其含有的生長因子具有調節、誘導組織特異性再生分化的能力，為泌尿系統的修復和重建提供了可能。此外，SIS可在4～8周完全降解，降解產物隨尿液排出。與其他生物材料相比，SIS還具有較好的力學拉伸性能，如WU等[4]將尿源性干細胞（Urine-derived Stem Cells，USC）分化成的尿路上皮細胞（Urothelial Cells，UC）和平滑肌細胞（Smooth Muscle Cells，SMC）種植在改良的三維多孔SIS支架上，形成工程化的尿道組織，UC和SMC可以在三維多孔SIS支架上維持生長，而且動態培養系統促進了三維細胞基質的生長和類似天然尿路組織的多層黏膜結構發育。盡管SIS有許多優良的生物學特性，但也有其局限性，如在臨床實驗中使用效果不佳，再生潛力取決于供體的年齡和小腸面積等。

2.2 膀胱無細胞基質

膀胱無細胞基質（Bladder Acellular Matrix，BAM）是由膀胱黏膜下層去除細胞而來的一種三維支架結構，其主要成分是細胞外基質，所含的生長因子可以讓種子細胞向周圍組織遷移，促進血管的形成，已證明可支持體內尿道的再生。GU等[5]在兔模型上使用膀胱無細胞基質進行尿道成形術，4周后植入細胞支架顯示出正常的尿道結構，6個月后無論是外觀還是組織學上都很難將新尿道與天然尿道區分開來。但目前的脫細胞技術還有待改進，BAM中存在殘留的免疫原性成分，這些異種抗原體極有可能引起炎癥反應，從而導致移植排斥和功能衰竭[6]。

2.3 膠原蛋白

膠原蛋白（Collagen）主要取自跟腱、韌帶、結締組織，是細胞外基質的主要成分之一，具有生物相容性好、柔韌性優異、表面較為親水以及容易大量制備等特點。VERSTEEGDEN等[7]制備了一種具有形狀恢復和徑向彈性的管狀支架，經形態表征和力學測試，接種鱗狀膀胱癌細胞的支架表現出良好的彈性。BOUHOUT等[8]使用膠原蛋白模擬膀胱的自然形狀，構建出應用于膀胱的組織工程支架，支架內外表面分別培養膀胱間充質細胞和尿路上皮細胞。研究表明，膠原生成，平滑肌細胞沿管腔表面鋪排生長，該膀胱衍生支架與天然組織相似，為組織工程化膀胱植入物提供了可能性，具有應用于部分替換病理性膀胱部位的潛力。

2.4 海藻酸鈉

海藻酸鈉（Sodium Alginate，SA）是一種天然聚合物，當與二價陽離子交聯時形成可生物降解的水凝膠。海藻酸是β-D-甘露糖醛酸（Mannuronic acid，M）和α-L-古洛糖醛酸（Guluronic acid，G）的無規嵌段共聚物，海藻酸鹽水凝膠的性質取決于G-嵌段和M-嵌段的含量，M-嵌段的水凝膠比G-嵌段的水凝膠更為柔軟。海藻酸鈉水凝膠可用于促進傷口愈合的敷料以及骨損傷修復、關節軟骨再生、細胞生長的支架和藥物載體。KLEKIEL等[9]以海藻酸鹽為原料制備水凝膠支架，對水凝膠進行了強度測試，分析了材料與尿道相互作用的特點，設計了支架的幾何尺寸，并置入兔尿道內。結果表明，置入后的支架可以在一定直徑范圍內有效且無損傷地擴張到尿道內，使尿液自由流動，滿足支架在尿道壁處受擠壓時應滿足的強度要求。

2.5 絲素蛋白

絲素蛋白（Silk Fibroin，SF）占蠶絲總成分的70%～80%，由18種氨基酸組成，是一種天然生物材料。絲素蛋白大分子構象主要有Silk Ⅰ、Silk Ⅱ和Silk Ⅲ3種：Silk Ⅰ是一種無定形構象，主要是結晶度較低的無規卷曲和α-螺旋結構，處于亞穩定狀態；Silk Ⅱ是一種反平行的β-折疊構象，主要是結晶度較高的β-折疊與β-轉角結構；Silk Ⅲ是一種多維度的螺旋構象，介于Silk Ⅰ和Silk Ⅱ之間的亞穩態[10]。絲素蛋白大分子結構在外界條件的影響下可以相互轉換，如混入有機溶劑、改變溫度和溶液的pH值及水蒸氣處理等調控，可以誘導不穩定的Silk Ⅰ結構向穩定的Silk Ⅱ結構發生轉變。正因如此，絲素蛋白具有可控調節降解性、可自組裝性、生物相容性較好等特點，在尿道重建中具有潛在的應用前景。

CHUNG等[11]采用溶劑澆鑄/鹽浸法制備了雙層絲素蛋白基質，并結合絲素膜澆鑄制備了絲素膜三維支架，并使用該材料進行了尿道成形術，對照組動物接受SIS植入術或單純尿道切開術。結果表明，SF和SIS支架均能在原始缺損部位促進相似程度的平滑肌和上皮組織再生，分別有顯著的收縮蛋白(α-平滑肌肌動蛋白、平滑肌蛋白22α)和細胞角蛋白表達，所有再生組織中均有再生的神經和血管。雙層SF支架是一種很有前途的嵌套式尿道成形術的生物材料，與傳統的SIS支架相比，能夠促進相似程度的組織再生，但免疫原性有一定程度的降低。

3 結語

基于可降解的天然生物材料組織工程解決方案已經成為成功恢復泌尿系統結構從而實現其功能的潛在替代方案。生物組織工程材料支架具有修復泌尿系統組織缺損或重建的實用價值，但目前泌尿系統組織工程支架材料的研發和應用并不理想，存在來源短缺問題，相對于不可降解的聚合物材料來說其力學性能較差，且不可能完全復制天然細胞外環境等缺點。尿路上皮與基質之間的相互作用，組織工程移植物與宿主組織環境之間的雙向相互作用，都是組織重建取得更好效果的重要因素。因為，未來泌尿系統組織工程支架材料可以與合成聚合物材料相結合，協同調控支架的性能，支持不同組織層的形成和血管化，模擬天然組織結構，盡可能滿足臨床性能要求。