殼聚糖基創傷急救止血材料研究進展

董科，高明，楚雪欣，張志寶，張麗紅，李素哲*

（1.河北省多糖類生物醫學材料工程技術研究中心，石家莊，050200；2.石家莊億生堂醫用品有限公司，石家莊，050200）

過度失血會出現失血性休克、引起嚴重的并發癥，甚至死亡，因此在緊急情況下使用快速、高效止血材料實施急救措施至關重要，可以為后續的入院治療和手術救治贏得寶貴時間，從而降低傷員死亡率和致殘率。常用止血材料有明膠、纖維蛋白膠、α-氰基丙烯酸脂類和淀粉止血粉等，受儲存條件、止血效果等因素的影響，其多用于臨床手術。目前適用于現場及院前創傷急救止血材料主要包含無機類和多糖類，其中無機類止血材料主要包含沸石、高嶺土、蒙脫石等，但實際應用中仍存在部分問題，如QuikClot中的沸石易放熱造成組織灼傷，由蒙脫石組成的WoundStat會引起血管栓塞、炎癥等生物安全性缺陷[1]。殼聚糖是公認的一類安全的多糖類材料，對其止血性能的研究可追溯至1983年[2]。近年來，隨著材料技術的快速發展，殼聚糖材料性能得到充分開發，已研制出一系列高效的創傷急救止血材料。

1 止血機理和特性

殼聚糖基止血材料的止血機理可簡單概括為帶正電吸附的殼聚糖和帶負電的紅細胞和血小板，富集并黏附紅細胞和血小板，活化血小板，促使促凝物質的釋放，加速形成纖維蛋白網絡，并與血紅蛋白結合增強紅細胞和血小板的黏附力，形成栓塞封閉傷口，從而實現止血和避免二次出血。殼聚糖衍生物的止血機制與殼聚糖一致或互補[3]。殼聚糖材料止血效果與其分子量、脫乙酰度、成鹽形式、結構以及組成等因素有關[4-7]。

殼聚糖基止血材料相比其他類型產品具有顯著優勢：（1）原料多取自海洋，低毒性，具有良好的生物安全性和生物相容性；（2）不依賴自身凝血機制、對服用肝素、華法林等抗凝劑及凝血功能障礙患者有效；（3）止血效果受環境影響較小，對低溫患者有效；（4）具有廣譜抗菌特性，通常對金黃色葡萄球等微生物具有抑制性，可有效預防創面感染；（5）具有較強的生物降解能力；（6）能促進傷口愈合減少疤痕。

2 產品

經過多年研發，多款殼聚糖基止血產品獲批上市，并持續迭代升級。基于其良好的性能，殼聚糖基止血材料得以廣泛應用和推廣。

2.1 國外殼聚糖止血產品

自 2003年 起，HemCon Bandage、Celox Gauze、ChitoGauze、XStat等多款殼聚糖基止血材料被相繼推薦列入戰術戰傷救治指南，并列裝于美、英、加拿大及其他北約軍隊，在實戰環境的戰術戰傷多階段救治中，均發揮了顯著止血功效，有效降低了士兵死傷率。除此之外 Celox Granules、HemCon ChitoFlex、Celox Rapid Gauze、Mini-stat、TraumaStat以 及 Chito-SAM等產品也被配置在軍隊、醫療急救、執法機關、應急部門、家庭防護等領域，在日常急救和突發事件中，用于創傷、產科出血、槍彈傷、爆炸傷等出血傷情救治[8]。通過實戰檢驗和循證醫學，此類材料安全性和有效性得到充分驗證，被公認為優良的創傷急救止血材料。另外，俄羅斯的 Hemoflex?Combat、烏克蘭的 Revul? 止血敷料，印度的Axiostat等同為殼聚糖止血材料，都在各自國家內的創傷急救領域發揮出了積極作用。

2.2 國內殼聚糖止血產品

與國外相比，國內在殼聚糖止血材料領域研發起步較晚。我國初期的殼聚糖止血產品成分單一，多數僅用于體表小出血或滲血或牙科止血，而國外產品Celox殼聚糖顆粒型止血材料（國械注進20182641745）、ChitoGauze（國械注進 20153140254）等獲批進入我國市場，長期占據創傷急救止血產品領域大部分市場份額。在國家大力倡導建設海洋強國戰略和發展海洋經濟的政策引領下，海洋生物醫用材料得到快速發展，我國學者圍繞殼聚糖止血材料取得了眾多成果，同時國內一批企業集中力量加大研發技術投入和產業化建設，加快推動多款國產殼聚糖快速止血材料實現量產。

目前已批準上市的殼聚糖基創傷急救止血產品按照成分可以劃分為殼聚糖、殼聚糖鹽酸鹽、殼聚糖乳酸鹽、羧甲基殼聚糖和羧乙基殼聚糖等，另外部分產品成分為殼聚糖復合止血材料，如羧甲基殼聚糖復合鈣，羧甲基殼聚糖交聯淀粉等。產品劑型涵蓋粉劑、顆粒、海綿、薄膜、無紡布、紗布和繃帶等，已形成系列化、規模化生產。產品具備快速高效的止血性能，可應用于民用院前急救，同時也可為軍隊列裝止血材料提供更多備選方案。

3 研究新進展

3.1 烷基化

烷基化反應使殼聚糖引入疏水基團，促進紅細胞的聚集、扭曲和附聚，激活凝血因子，提高止血性能。HUANG等[9]以殼聚糖、月桂酸、氰基硼氫化鈉為主要原料反應制備烷基化殼聚糖，經動物止血實驗驗證其是一種安全有效的止血劑。陳子浩[10]利用烷基化殼聚糖與介孔二氧化硅納米顆粒結合制備出復合海綿，發現其能夠發揮出兩者各自的特點，能夠更好地促進凝血，可作為急性大出血和較輕出血的止血劑。QIU等[11]以雙鍵N-十二烷基殼聚糖和氧化石墨烯為原料，合成了一種復合低溫凝膠，實驗結果表明該材料具有大孔結構、較強的流體吸附能力、優異的力學性能以及形狀可恢復等性能，在控制臨床出血和抗感染治療方面具有巨大的應用前景。

3.2 季銨化

殼聚糖經季銨化改性，其溶解性顯著增強，所攜帶的正電荷中心數量增多，從而引發血小板聚集。ZHAO等[12]將季銨化殼聚糖經甲基丙烯酸縮水甘油酯功能化處理后，再與碳納米管制備成可注射納米止血凝膠，實驗結果發現該納米止血凝膠具有抗菌、導電、形狀可記憶等優點，可用于形狀不規則和不可壓迫性出血的止血和傷口愈合。李繼城等[13]以季銨化殼聚糖為原料，采用戊二醛交聯方法，經冷凍干燥制備出醫用止血海綿材料，其結構疏松多孔，富有彈性，吸水率高。

3.3 仿貽貝、藤壺化

受貽貝和藤壺水泥蛋白黏附機制的啟發，開發具有濕組織黏附性仿生生物黏合劑，對于不可按壓止血具有良好功效。QIAO等[14]以殼聚糖和絲素蛋白為原料，通過單寧酸交聯制備出一種結構穩定的仿貽貝超分子水凝膠，其具有良好的機械性能、止血效果以及強濕態組織黏附性，可用于動脈和內臟的快速止血。YUK等[15]以殼聚糖、丙烯酸基生物黏合劑微粒為原料，通過N-羥基琥珀酰亞胺酯交聯，制備出類似藤壺黏性蛋白結構的生物膠水，并發現該生物膠水能夠提供牢固的生物黏附性，可實現15 s內快速止血。

3.4 復合其他止血材料

殼聚糖通過與無機類或有機高分子類及其他類別止血活性成分復合，發揮協同作用，進一步提升材料整體止血性能。HE等[16]采用濕法造粒技術制備了多孔殼聚糖與CaCO3復合顆粒，提高了產品的滲透性和吸水能力，大大縮短血液凝固時間，有效提高止血和傷口愈合的速度。SUNDARAM等[17]首先采用溶膠-凝膠法合成了納米級生物玻璃粒子，再配置生物玻璃和殼聚糖制備出復合水凝膠，通過體外和體內凝血實驗分析，發現該復合水凝膠凝血性能優于對照組。SHI等[18]采用冷凍結構化法制備了聚丙烯酸和殼聚糖凍凝膠，提高了殼聚糖材料的機械性能和止血效率；藍廣芊[19]以殼聚糖和明膠為原料，單寧酸為交聯劑，采用真空冷凍干燥法制備出復合止血材料。通過動物耳動脈、股動脈和肝出血模型證明其止血效果優于對照組。BALARAM等[20]利用殼聚糖和帶負電荷的酪蛋白制備出殼聚糖酪蛋白自組裝納米纖維，實驗結果表明該材料能夠實現快速止血，可作為槍傷和全身出血等嚴重出血的救治敷料。

4 展望

改性技術使得殼聚糖具備了更強的止血性能，但為了綜合提升救治效果，仍需做好以下工作。

（1）目前第3代殼聚糖止血材料在使用后仍需及時清創，如XStat需在4 h內取出，Celox Gauze和ChitoGauze建議在24～48 h內從傷口取出。開發易于清創或免于清創的殼聚糖止血材料，將方便傷員后續的入院治療和手術救治。

（2）隨著日常活動領域的增大以及戰場上更多現代化高端武器的應用，盲管傷、貫通傷、不規則傷口及復合傷日益增多，Celox-A及XStat通過推注器將殼聚糖止血材料直接送達出血部位。若通過改變傳統止血劑型或優化止血給藥方式，解決單手快速操作難題，將極大提升院前緊急情況下傷員自救能力。

（3）應考慮殼聚糖止血材料在海水、濕熱、高海拔等特殊環境下適用性，以及優化產品在極端環境下的穩定性。

（4）通過改性或復合技術升級，進一步增強殼聚糖創傷急救止血材料的鎮痛、抑菌、促愈合等復合功效。

殼聚糖基創傷急救止血材料是最新版戰術戰傷救治指南大出血救治中強力推薦的產品，也是醫學生物材料的一個重點研發領域。相信隨著科技發展和研究深入，新一代殼聚糖材料有望成為理想的創傷急救止血產品，從而取得更快更好的救治效果，提高傷者存活率，充分保障人們的生命安全。