硬脂酸鎂過度潤滑作用對鹽酸二甲雙胍緩釋片的影響

付清爽，李坤娓，王英娟，黃國英，張?zhí)欤；劬?/p>

(山東齊都藥業(yè)有限公司，山東 淄博 255400)

鹽酸二甲雙胍(metformin hydrochloride)為抗糖尿病藥物，適用于治療單純飲食控制及運動治療無效的2型糖尿病，尤其是肥胖的2型糖尿病，也可作胰島素依賴1型糖尿病的輔助治療[1]。鹽酸二甲雙胍，為雙胍類口服降血糖藥，其藥理作用明確，藥效可靠，長期以來都是治療2型糖尿病的一線藥物[2]。

鹽酸二甲雙胍半衰期短，并且絕對生物利用率較低，因此普通速釋制劑一天內(nèi)需要多次給藥。鹽酸二甲雙胍緩釋片的出現(xiàn)，解決了上述問題。鹽酸二甲雙胍緩釋片自2000年在美國獲批上市以來，發(fā)展迅猛，國內(nèi)外均廣泛使用，市場巨大。目前僅我國就有二甲雙胍緩釋片批準文號50多個[3]。

硬脂酸鎂又稱十八酸鎂(magnesium stearate)，它特殊的結(jié)構(gòu)決定了它具有難溶于水、熔點高等特點，具有分散性、抗水性、填充性、均質(zhì)性、相容性。硬脂酸鎂為白色粉末，比表面積大，具有極強的吸附作用，與皮膚接觸有滑膩感，并易粘皮膚，無毒，無味，不可燃。硬脂酸鎂的密度為1.07，熔點為88.5 ℃，不溶于醇、醚，微溶于水，可溶于熱乙醇。硬脂酸鎂的性質(zhì)穩(wěn)定，不自身聚合，遇強酸能分解成硬脂酸和相應(yīng)的鎂鹽[4]。

在藥品生產(chǎn)工藝中，硬脂酸鎂是被使用最多的一種潤滑劑。但是，在片劑的研究和生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)，硬脂酸鎂的加入會降低片劑的硬度、提高片劑的脆碎度，主要原因是硬脂酸鎂能夠改變輔料間的結(jié)合力，從而改變了輔料的壓片性質(zhì)[5]。根據(jù)硬脂酸鎂的潤滑原理，硬脂酸鎂會吸附在物料表面，形成一層潤滑膜，這層膜阻隔了物料之間的接觸和作用力，但是在改善流動性的同時，也容易影響物料的可壓性，尤其針對彈性輔料與塑性輔料[6]。因此，要合理控制混合程度，防止過度混合帶來的物料可壓性變差和脆碎度提高。

在鹽酸二甲雙胍的生產(chǎn)過程中，使用硬脂酸鎂作為潤滑劑，因硬脂酸鎂特殊的性質(zhì)，易過度潤滑，從而給片劑生產(chǎn)帶來不利影響。故對硬脂酸鎂的用量，混合的時間及加料器運行的時間進行對比研究。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 HLSG-30P高效制粒混合機(浙江明天機械有限公司)；202型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(山東濰坊精鷹醫(yī)療器械有限公司)；FZB-150粉碎整粒機(浙江小倫制藥機械有限公司)；BSL-100料斗混合機(重慶瀚威迪科技有限公司)；ZP10A旋轉(zhuǎn)式壓片機(北京國藥龍立科技有限公司)；SY-3片劑多用測定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)；BT-1001智能粉體特性測試儀(丹東百特儀器有限公司)；LHS16-A烘干法水分測定儀(上海精密科學(xué)儀器有限公司)；PL403電子天平[梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司]。

1.2 試藥 鹽酸二甲雙胍(廠家：山東壽光博康制藥有限公司，批號：A-15212005037)；微晶纖維素(廠家：山東聊城阿華制藥股份有限公司，批號：20210130)；羧甲纖維素鈉(廠家：安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號：200912)；羥丙甲纖維素K100M(廠家：The Dow Chemical Company，批號：D180I12001)；羥丙甲纖維素E5(廠家：安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號：201209)；硬脂酸鎂(廠家：山東聊城阿華制藥股份有限公司，批號：20210104)。

2 方法與結(jié)果

2.1 工藝介紹

2.1.1 制粒 使用HLSG-30P高效制粒混合機進行制粒，將鹽酸二甲雙胍與羧甲纖維素鈉在高效混合制粒機中進行混合，加入適量純化水進行制粒。將濕顆粒采用202型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱進行干燥，干燥溫度為60 ℃。采用FZB-150粉碎整粒機進行粉碎整粒。

2.1.2 硬脂酸鎂用量對鹽酸二甲雙胍緩釋片的影響 首先取部分整粒后的顆粒加入羥丙甲纖維素K100M和羥丙甲纖維素E5使用BSL-100料斗混合機混合10 min，平均分為3份，分別編號為YP1、YP2、YP3(見表1)。

表1 樣品硬脂酸鎂用量

使用ZP10A旋轉(zhuǎn)式壓片機分別對3批總混后顆粒進行壓片。

2.1.3 硬脂酸鎂混合時間對鹽酸二甲雙胍緩釋片的影響 首先取部分整粒后的顆粒加入羥丙甲纖維素K100M和羥丙甲纖維素E5使用BSL-100料斗混合機混合10 min，平均分為3份，分別編號為YP4、YP5、YP6(見表2)。

表2 樣品總混時間

使用ZP10A旋轉(zhuǎn)式壓片機分別對3批總混后顆粒進行壓片。

2.1.4 加料器轉(zhuǎn)速對鹽酸二甲雙胍緩釋片的影響 YP1在進行壓片時，加料器的轉(zhuǎn)速為40 r·min-1。另取YP1混合后顆粒，使用ZP10A旋轉(zhuǎn)式壓片機進行壓片，分別設(shè)置加料器的轉(zhuǎn)速為30 r·min-1和50 r·min-1，對應(yīng)樣品分別編號為YP7和YP8。

2.2 粉體特性檢測

2.2.1 流動性指標測定及評價

2.2.1.1 松密度(D0)松密度(固定體積法) 采用BT-1001智能粉體特性測試儀檢測粉體松密度。重復(fù)操作，測定3次，數(shù)據(jù)見表3。

表3 樣品松密度(g·cm-3)

2.2.1.2 振實密度(Df) 振實密度(固定體積法)：采用BT-1001智能粉體特性測試儀檢測粉體振實密度。重復(fù)操作，測定3次，數(shù)據(jù)見表4。

表4 樣品振實密度(g·cm-3)

2.2.1.3 休止角 休止角：采用BT-1001智能粉體特性測試儀檢測粉體休止角。重復(fù)操作，測定3次，數(shù)據(jù)見表5。

表5 樣品休止角(°)

2.2.1.4 卡爾指數(shù) 卡爾指數(shù)指粉體被壓縮的能力，以壓縮度表示，根據(jù)公式(1)計算。

(1)

其中，Df：振實密度；DO：松密度。

卡爾指數(shù)反應(yīng)了粉體的流動性，壓縮度小于20%時，粉體的流動性好，卡爾指數(shù)增大時流動性下降[7]，結(jié)果見表6。

表6 樣品卡爾指數(shù)(%)

2.2.1.5 流動性評價 通過對YP1、YP2、YP3的卡爾指數(shù)、休止角進行綜合分析可知，硬脂酸鎂的用量并不會顯著影響物料的流動性。通過對YP1、YP4、YP5、YP6的卡爾指數(shù)、休止角進行綜合分析可知，加入硬脂酸鎂后的混合時間并不會顯著影響物料的流動性。因無法對旋轉(zhuǎn)壓片機加料器不同轉(zhuǎn)速下粉體進行有效取樣，故未對旋轉(zhuǎn)壓片機加料器不同轉(zhuǎn)速對流動性的影響進行研究。

2.2.2 可壓性

2.2.2.1 抗張強度 抗張強度，即片劑破裂或斷裂前能抵抗的最大張力，被廣泛用來評價片劑的強度，其大小反映了物料結(jié)合力和壓縮成型性的好壞，相同壓力下，抗張強度越大，成型性越好[8]。

采用ZP10A旋轉(zhuǎn)式壓片機在相同的壓力下壓片，置于干燥器中24 h，待完全彈性復(fù)原后測量平片的徑向破碎力、直徑、厚度，利用以下公式(2)計算片劑的抗張強度，數(shù)據(jù)見表7(n=6)。

表7 樣品抗張強度

(2)

其中，TS：抗張強度；F：徑向破碎力；D：直徑；L：厚度。

2.2.2.2 可壓性評價 通過對YP1、YP2和YP3進行對比分析，隨著硬脂酸鎂用量的增加，鹽酸二甲雙胍緩釋片顆粒的可壓性明顯下降(見圖1)。

圖1 硬脂酸鎂的用量對抗張強度的影響

通過對YP1、YP4、YP5和YP6進行對比分析，隨著硬脂酸鎂混合時間的增加，鹽酸二甲雙胍緩釋片顆粒的可壓性明顯下降(見圖2)。

圖2 硬脂酸鎂混合時間對抗張強度的影響

通過對YP1、YP7和YP8進行對比分析，隨著旋轉(zhuǎn)壓片機加料器轉(zhuǎn)速的增加，鹽酸二甲雙胍緩釋片顆粒的可壓性明顯下降(見圖3)。

圖3 加料器轉(zhuǎn)速對抗張強度的影響

通過對硬脂酸鎂用量、總混時間及旋轉(zhuǎn)壓片機加料器的轉(zhuǎn)速進行研究，發(fā)現(xiàn)以上操作均有可能導(dǎo)致硬脂酸鎂過度潤滑，從而導(dǎo)致鹽酸二甲雙胍緩釋片顆粒可壓性變差。

2.3 硬度及脆碎度檢測

2.3.1 硬度檢測 采用SY-3片劑多用測定儀測定鹽酸二甲雙胍緩釋片硬度，結(jié)果匯總見表8。

表8 樣品硬度

2.3.2 脆碎度檢測 照《中國藥典》2020年版(四部)通則0923片劑脆碎度檢查法[9]測定鹽酸二甲雙胍緩釋片的脆碎度，結(jié)果匯總見表9。

表9 樣品脆碎度

2.3.3 硬度、脆碎度評價 通過對YP1、YP2和YP3進行對比分析，隨著硬脂酸鎂用量的增加，鹽酸二甲雙胍緩釋片的硬度明顯下降，脆碎度增大。通過對YP1、YP4、YP5和YP6進行對比分析，隨著硬脂酸鎂混合時間的增加，鹽酸二甲雙胍緩釋片的硬度明顯下降，脆碎度增大。通過對YP1、YP7和YP8進行對比分析，隨著旋轉(zhuǎn)壓片機加料器轉(zhuǎn)速的增加，鹽酸二甲雙胍緩釋片的硬度明顯下降，脆碎度增大。

通過研究可以發(fā)現(xiàn)，隨著硬脂酸鎂用量的增加，混合時間的延長以及壓片機加料器轉(zhuǎn)速的增加，均會導(dǎo)致硬脂酸鎂出現(xiàn)過度潤滑，從而導(dǎo)致鹽酸二甲雙胍緩釋片的硬度下降，脆碎度增大。

2.4 溶出曲線檢測

2.4.1 溶出曲線檢測方法 照《中國藥典》2020年版(四部)通則0931溶出度與釋放度測定法測定鹽酸二甲雙胍緩釋片的溶出曲線(n=6)。選擇溶出介質(zhì)為水，體積為1 000 mL，溫度為(37±0.5)℃，轉(zhuǎn)速為100 r·min-1，分別于0.5、1、2、3、6、10和15 h取樣，過濾，取續(xù)濾液測定鹽酸二甲雙胍的含量，計算累計溶出百分比。

2.4.2 溶出結(jié)果匯總 采用上述方法對YP1、YP 2、YP 3、YP 4、YP 5 、YP 6、YP7和YP8溶出曲線進行測定，將結(jié)果匯總?cè)缦隆?/p>

表10 溶出曲線

2.4.3 體外溶出情況評價 通過對YP1、YP2、YP3、YP4、YP5、YP6、YP7和YP8溶出曲線進行檢測，發(fā)現(xiàn)硬脂酸鎂的用量、硬脂酸鎂的混合時間及加料器的轉(zhuǎn)速并未對鹽酸二甲雙胍緩釋片的溶出產(chǎn)生明顯的影響(見圖4)。

圖4 溶出曲線

3 討論

硬脂酸鎂在藥品生產(chǎn)過程中廣泛使用，根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的報道，在藥品與食品工藝中，硬脂酸鎂是被使用最多的潤滑劑。但由于其特殊的性質(zhì)，在帶有優(yōu)異潤滑效果的同時，也為片劑的生產(chǎn)帶來了很大的困擾，硬脂酸鎂使用不當會直接影響片劑的生產(chǎn)，也會影響產(chǎn)品質(zhì)量。

通過研究可以發(fā)現(xiàn)，硬脂酸鎂的用量，混合的時間及旋轉(zhuǎn)壓片機加料器的轉(zhuǎn)速均會對鹽酸二甲雙胍緩釋片產(chǎn)生影響。硬脂酸鎂的用量、混合的時間及旋轉(zhuǎn)壓片機加料器的轉(zhuǎn)速均存在硬脂酸鎂過度潤滑的風(fēng)險。但對鹽酸二甲雙胍緩釋片，過度潤滑并不會顯著提高物料的流動性，相反會明顯影響顆粒的可壓性，導(dǎo)致片劑硬度下降、脆碎度增大。同時，過度潤滑不會對鹽酸二甲雙胍緩釋片的溶出產(chǎn)生明顯的影響。

不同等級的硬脂酸鎂，具有不同的粒徑大小。小粒徑的硬脂酸鎂比表面積更大，潤滑效果更好，但也更容易發(fā)生過度潤滑現(xiàn)象。不同的輔料對硬脂酸鎂潤滑作用的敏感性不同，塑性輔料對硬脂酸鎂的潤滑作用比較敏感，而脆性輔料敏感度較低。硬脂酸鎂具有較強的疏水性，會影響水分的毛細作用，阻礙水分滲入片芯，導(dǎo)致普通片劑的崩解和溶出變慢[10]。因此，在處方設(shè)計過程中，需要重視硬脂酸鎂對處方的影響，避免因硬脂酸鎂使用不當，對生產(chǎn)帶來不利影響。