特發(fā)性中樞性性早熟女童血漿Kisspeptin、NKB、B-LH、B-FSH、E2的水平及這些指標(biāo)的相關(guān)性

劉珍珍，徐露蓮

（無錫市兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 無錫 214000）

近幾年，由于兒童生長環(huán)境的改變、食品添加劑的濫用及飲食習(xí)慣的改變等，性早熟的發(fā)生率越來越高。性早熟是指兒童開始性發(fā)育的年齡早于正常開始性發(fā)育的年齡，其性器官的發(fā)育和第二性征提前出現(xiàn)。目前，發(fā)生性早熟已成為困擾兒童健康成長的第二大問題。雖然性早熟兒童的性征發(fā)育提前，但其心理及智力發(fā)育水平仍為正常水平。兒童過早出現(xiàn)第二性征可導(dǎo)致其產(chǎn)生心理障礙，其正常生活和學(xué)習(xí)會(huì)受到嚴(yán)重的影響。性早熟分為中樞性性早熟和外周性性早熟，其中中樞性性早熟較為常見。中樞性性早熟的發(fā)生對(duì)促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）具有依賴性，為真性性早熟。外周性性早熟的發(fā)生對(duì)GnRH 不具有依賴性，為假性性早熟。Kisspeptin 是調(diào)節(jié)女性生殖功能的重要神經(jīng)肽，主要在下丘腦GnRH 神經(jīng)元的上游起作用，與GnRH 神經(jīng)元上相應(yīng)的G 蛋白偶聯(lián)受體54（G protein-coupled receptor 54，GPR54）結(jié)合后，會(huì)促進(jìn)GnRH 的釋放及生殖軸發(fā)生活動(dòng)[1]。Kisspeptin 不僅會(huì)在中樞、下丘腦及垂體中調(diào)控女性的生殖功能，還會(huì)在卵巢局部參與調(diào)控卵母細(xì)胞、顆粒細(xì)胞及黃體的功能[2]。女性卵巢局部的Kisspeptin 會(huì)受到促性腺激素、光周期、交感神經(jīng)及代謝功能的影響，是反映其體內(nèi)激素水平變化的重要指標(biāo)[3-4]。本文主要是探討特發(fā)性中樞性性早熟女童血漿Kisspeptin、神經(jīng)激肽B（neurokinin B，NKB）、黃體生成素基礎(chǔ)值（basal-luteinizing hormone,B-LH）、卵泡刺激素基 礎(chǔ) 值（basal-follicle stimulating hormone,BFSH）、雌二醇（estradiol，E2）的水平及這些指標(biāo)之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文的研究對(duì)象為2019 年12 月至2020 年12 月期間無錫市兒童醫(yī)院收治的30 例特發(fā)性中樞性性早熟女童及同期在該醫(yī)院進(jìn)行體檢的30 例健康女童。研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)為：1）觀察組女童的病情符合《中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)（2015）》[5]中關(guān)于特發(fā)性中樞性性早熟的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）精神狀態(tài)正常。3）近3 個(gè)月內(nèi)未使用免疫調(diào)節(jié)劑及激素類藥物進(jìn)行治療。研究對(duì)象的排除標(biāo)準(zhǔn)為：1）合并肝腎功能不全。2）患有免疫系統(tǒng)疾病。3）患有呼吸系統(tǒng)疾病。本次研究經(jīng)該醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。將30 例特發(fā)性中樞性性早熟女童作為觀察組，將30 例健康女童作為對(duì)照組。對(duì)照組女童的年齡為4 ～10 歲，平均年齡為（6.12±2.05）歲。觀察組女童的年齡為4 ～10歲，平均年齡為（6.21±2.04）歲。兩組女童的一般資料相比，P＞0.05。

1.2 方法

測量兩組女童的身高，計(jì)算其身高的標(biāo)準(zhǔn)差比值（standard deviation score,SDS）。SDS=（測量值- 平均值）/ 標(biāo)準(zhǔn)差。拍攝兩組女童左腕關(guān)節(jié)的X 線片，并根據(jù)其X 線片及GreulicH-Pyle 圖譜法計(jì)算其骨齡。采集兩組女童4 mL 的空腹靜脈血。將采集到的血液標(biāo)本放在抗凝試管中，以3000 r/min 的速度離心15 min。使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組女童血漿Kisspeptin、NKB、B-LH、B-FSH 及E2的水平。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組女童的身高SDS 及骨齡。觀察兩組女童各項(xiàng)生殖內(nèi)分泌指標(biāo)的水平。生殖內(nèi)分泌指標(biāo)包括血漿Kisspeptin、NKB、B-LH、B-FSH 的及E2。分析兩組女童血漿Kisspeptin 及NKB 水平與血漿LH、FSH 及E2水平的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)本次研究中的數(shù)據(jù)均采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2 檢驗(yàn)，用Pearson 分析各指標(biāo)之間的相關(guān)性。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組女童的身高SDS 及骨齡

觀察組女童的身高SDS 及骨齡均大于對(duì)照組女童，P＜0.05。詳見表1。

表1 兩組女童的身高SDS 及骨齡（± s）

表1 兩組女童的身高SDS 及骨齡（± s）

組別身高SDS骨齡（歲）對(duì)照組（n=30）-0.15±0.037.23±0.41觀察組（n=30）1.17±0.128.96±0.64 t 值58.45112.467 P 值＜0.05＜0.05

2.2 兩組女童各項(xiàng)生殖內(nèi)分泌指標(biāo)的水平

觀察組女童血漿Kisspeptin、NKB、B-LH、B-FSH 及E2的水平均高于對(duì)照組女童，P＜0.05。詳見表2。

表2 兩組女童各項(xiàng)生殖內(nèi)分泌指標(biāo)的水平（± s ）

表2 兩組女童各項(xiàng)生殖內(nèi)分泌指標(biāo)的水平（± s ）

組別Kisspeptin（ng/mL）NKB（ng/mL）B-LH（mU/mL）B-FSH（mU/mL）E2（pg/mL）對(duì)照組（n=30）1.32±0.160.14±0.020.31±0.062.31±0.646.61±1.03觀察組（n=30）1.81±0.320.59±0.032.56±1.003.56±0.7123.69±6.72 t 值7.50268.36012.3017.16313.761 P 值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.3 兩組女童血漿Kisspeptin 及NKB 水平與血漿B-LH、B-FSH 及E2 水平的相關(guān)性

兩組女童血漿Kisspeptin 及NKB 的水平與血漿B-LH、B-FSH 及E2的水平均呈正相關(guān)，P＜0.05。詳見表3。

表3 兩組女童血漿Kisspeptin 及NKB 水平與血漿B-LH、B-FSH 及E2 水平的相關(guān)性

3 討論

性早熟是兒科常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育異常疾病，是指女童在8歲前、男童在9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育的疾病。臨床上對(duì)特發(fā)性中樞性性早熟的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。相關(guān)的研究結(jié)果顯示，該病的發(fā)生主要與基因遺傳異常有關(guān)。中樞性性早熟兒童的下丘腦—垂體—性腺軸過早被激活，其GnRH 的分泌和釋放量增加，導(dǎo)致其體內(nèi)組織分泌出較多的性激素，使其性腺蘇醒、性器官發(fā)育，出現(xiàn)第二性征[6]。

本次研究的結(jié)果顯示，觀察組女童的身高SDS 及骨齡均大于對(duì)照組女童，P＜0.05。身高SDS 及骨齡最早用于研究和衡量兒童生長發(fā)育的情況。其中骨齡可預(yù)測兒童的成年身高及診斷內(nèi)分泌疾病。本次研究的結(jié)果顯示，觀察組女童血漿Kisspeptin、NKB、B-LH、B-FSH 及E2的水平均高于對(duì)照組女童，P＜0.05。女性的生殖功能主要由下丘腦—垂體—卵巢軸（hypothalamic pituitary ovarian axis，HPOA）調(diào)控[7]。下丘腦分泌的GnRH 會(huì)作用于垂體，促使垂體分泌LH和FSH。LH 及FSH 會(huì)促進(jìn)卵巢分泌性激素。性激素又可通過正反饋或負(fù)反饋?zhàn)饔糜谙虑鹉X及垂體，調(diào)節(jié)相應(yīng)激素的分泌情況[8]。本次研究的結(jié)果顯示，兩組女童血漿Kisspeptin 及NKB 的水平與血漿B-LH、B-FSH 及E2的水平均呈正相關(guān)，P＜0.05。Kisspeptin 是調(diào)節(jié)女性生殖功能的重要神經(jīng)肽，存在于女性的下丘腦、垂體及卵巢中，對(duì)HPOA 起到調(diào)節(jié)作用[9]。兒童血漿NKB 的水平與體重有關(guān)。強(qiáng)啡肽（dynorphin，Dyn）是一種內(nèi)源性阿片肽，是抑制Kisspeptin 分泌的關(guān)鍵肽。Dyn 能與Kisspeptin/ 神經(jīng)激肽B/ 強(qiáng)啡肽（kisspeptin/neurokininB/dynorphin，KNDy） 神經(jīng)元上的κ 阿片受體相結(jié)合，通過調(diào)控Dyn-κ阿片受體信號(hào)通路降低GnRH 的脈沖頻率。KNDy 神經(jīng)元之間可通過突觸進(jìn)行聯(lián)系，調(diào)節(jié)女性體內(nèi)NKB 及Dyn 的平衡，進(jìn)而精細(xì)調(diào)節(jié)其體內(nèi)Kisspeptin 和GnRH 的水平。KNDy 神經(jīng)元是Kisspeptin 神經(jīng)元的一個(gè)亞組，是性激素負(fù)反饋的靶細(xì)胞，可與NKB 協(xié)同調(diào)節(jié)Kisspeptin 對(duì)GnRH脈沖頻率的控制，維持和控制垂體分泌和釋放LH及FSH。當(dāng)女性體內(nèi)Kisspeptin 的水平降低時(shí)，其體內(nèi)LH 及FSH 的分泌量也會(huì)減少[10]。位于側(cè)腦室周圍的Kisspeptin 神經(jīng)元可通過調(diào)節(jié)下丘腦中樞來控制E2的水平。女性體內(nèi)Kisspeptin 的水平降低時(shí)，其體內(nèi)E2的水平也會(huì)降低[11]。

綜上所述，與健康女童相比，特發(fā)性中樞性性早熟女童的身高SDS 及骨齡均較大，其血漿Kisspeptin、NKB、B-LH、B-FSH 及E2的水平均較高。特發(fā)性中樞性性早熟女童血漿Kisspeptin 及NKB 的水平與血漿B-LH、B-FSH及E2的水平均呈正相關(guān)。臨床醫(yī)生可通過檢測女童血漿Kisspeptin 及NKB 的水平判定其是否出現(xiàn)特發(fā)性中樞性性早熟，并及時(shí)采用相應(yīng)的措施調(diào)控其各項(xiàng)生殖內(nèi)分泌指標(biāo)的水平，降低特發(fā)性中樞性性早熟的發(fā)生率。