對2例抗CASPR2抗體陽性自身免疫性腦炎患者進行診治的報告

施遠菊，薛 紅，李若照，趙 瓊，宋先紅

（1. 貴州中醫藥大學研究生院，貴州 貴陽 550000 ；2 貴州中醫藥大學第二附屬醫院，貴州 貴陽 550002）

1 病例資料

病例1，男性，71 歲，2020 年8 月28 日因“頭痛、發熱1 d 以上”從我院急診科轉入神經內科。2 d 前患者因“腹瀉伴四肢無力”在我院急診科就診，隨后出現頭痛、發熱及情緒不穩定的癥狀。患者進入神經內科時存在頭痛、發熱、煩躁易怒、情緒不穩定、四肢無力、腹瀉、多汗、入睡困難及記憶力明顯降低的癥狀，無頭暈、惡心、嘔吐、四肢抽搐及麻木等癥狀，其精神狀態、飲食狀況及睡眠質量均較差，其排小便的功能正常。近期患者的體重未明顯減輕。患者無類似病史。對患者進行神經系統檢查的結果顯示：其存在認知功能障礙，記憶力、理解能力、空間辨別能力、時間感應能力、方向感及計算能力降低；其進行顱神經檢查的結果未見異常。患者四肢的肌張力適中，四肢肌力均為5- 級，其進行四肢腱反射檢查的結果為“++”，進行腦膜刺激征檢查的結果為“+”，進行病理征檢查的結果為“-”。患者簡易智力狀態檢查量表的評分為14 分。對患者進行腰椎穿刺檢查的結果顯示：其腦脊液為無色透明的液體，腦壓為230 mmHg。抽取患者的腦脊液進行生化檢查，檢查的結果顯示：其腦脊液氯化物的水平為117.3 mmol/L，葡萄糖的水平為2.8 mmol/L，蛋白的水平為1.08 g/L。對患者進行腦脊液常規檢查的結果顯示：其腦脊液細胞的總數為4.0×106/L，有核細胞的數量為2×106/L。對患者進行腦脊液抗酸染色檢查的結果呈陰性。對患者進行腦脊液墨汁染色檢查的結果顯示，其腦脊液中無新型的隱球菌。對患者進行長程視頻腦電圖檢查的結構顯示：其腦電圖背景調節、調幅欠佳，雙側枕區α 節律逐漸解體，慢波增多，其進入睡眠狀態后，可見少量的頂尖波，K 波綜合發放，其睡眠時間較短，整體呈現為異常的老年人清醒及睡眠狀態腦電圖。對患者進行腦脊液自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）系列抗體檢查的結果顯示：其抗接觸蛋白相關蛋白2（contactin associated protein-like 2，CASPR2）抗體免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）為1:1（即抗CASPR2 抗體檢測結果呈陽性），其余抗體的檢測結果均呈陰性。對患者進行血清AE 系列抗體檢查的結果顯示：其抗CASPR2 抗體IgG 為1:10（即抗CASPR2 抗體檢測結果呈陽性），其余抗體的檢測結果均呈陰性。對患者進行頭顱MRI 平掃的結果為：其雙側海馬體呈稍長的T2 信號，Flair 上呈高信號，腦白質存在多發性缺血灶，腦萎縮，疑似患有雙側海馬體及右側丘腦腦炎。對患者進行頭顱MRI 增強掃查的結果顯示：其病情疑似為腦炎。

為患者靜脈滴注免疫球蛋白進行沖擊治療，每天滴注1 次，每次滴注30 g。5 d 后患者的體溫恢復正常，頭痛的癥狀明顯減輕。為患者每天靜脈滴注1 次甲潑尼龍琥珀酸鈉，首次滴注80 mg，之后逐漸減少用量。為患者使用適量的甘露醇進行脫水、降顱內壓治療。對患者進行物理降溫治療。2 周后，患者的病情好轉，出院。讓患者出院后每天口服1 次醋酸潑尼松，每次服40 mg。告知患者定期到門診進行復診，由門診醫生根據其身體狀況調節其服用醋酸潑尼松的劑量。患者出院時對其進行腰椎穿刺檢查，檢查的結果顯示：其腦脊液為無色透明的液體，腦壓為80 mmHg。對患者進行腦脊液生化檢查的結果顯示：其腦脊液蛋白的水平為0.58g/L。對患者進行腦脊液常規檢查的結果顯示：其腦脊液細胞的總數為0×106/L，有核細胞的數量為0×106/L。對患者進行潘氏試驗的結果呈陰性。對患者進行頭顱MRI 平掃的結果顯示：與之前進行頭顱MRI 平掃的結果相比，其雙側海馬體、顳前葉、眶額葉、扣帶回及右側丘腦的信號明顯降低。患者出院時已無頭痛、發熱、腹瀉及肢軟乏力的癥狀，其睡眠障礙、多汗及煩躁易怒的癥狀明顯減輕，其記憶力、理解能力、空間辨別能力、時間感應能力、方向感及計算能力均得到改善。

病例2，女性，49 歲，2020 年7 月15 日因“出現發作性幻覺1 周”到我院就診。患者1 周前出現無明顯誘因的發作性幻覺，表現為眼前有人物情景浮現，且有似曾相識感。病情發作時伴心慌、心臟停跳感及胸前區梗阻感等癥狀，持續約10 s 后自行緩解，每日發作1 ～5 次。患者存在心煩易怒、情緒不穩定及睡眠障礙等癥狀。對患者進行四肢腱反射檢查的結果為“++”，進行病理征檢查的結果為“-”。對患者進行腰椎穿刺檢查的結果顯示：其腦脊液為無色透明的液體，腦壓為95 mmH2O。抽取患者的腦脊液進行生化檢查，檢查的結果顯示：其腦脊液鐵離子的水平為1.4 μmmol/L，蛋白的水平為0.55 g/L。對患者進行腦脊液常規檢查的結果顯示：其腦脊液細胞總數為980×106/L。對患者進行腦脊液結核涂片檢查的結果呈陰性。患者在其他醫院進行AE 系列抗體檢查的結果顯示：其血清抗CASPR2 抗體IgG為1:10（即血清抗CASPR2 抗體檢測結果呈陽性），其腦脊液抗CASPR2 抗體IgG 為1:10（即腦脊液抗CASPR2 抗體檢測結果呈陽性），其血清及腦脊液其余抗體的檢測結果均呈陰性。對患者進行長程視頻腦電圖檢查的結果顯示：其腦電圖存在異常。對患者進行頭顱MRI 平掃的結果為：其右側顳葉及海馬體腫脹，疑似患有右側顳葉及海馬體腦炎。

為患者每天靜脈滴注1 次甲潑尼龍琥珀酸鈉，首次滴注80 mg，之后逐漸減少用量。3 d 后，患者的病情減輕，發作性幻覺2 d 發作1 次，表現為眼前有人物情景浮現，有似曾相識感。患者病情發作時存在心慌、心臟停跳感及胸前區梗阻感等癥狀，發作持續的時間為1 ～2 s。患者的精神狀態得到明顯的改善，但其睡眠障礙未減輕。繼續為患者使用甲潑尼龍琥珀酸鈉進行治療。7 d 后，患者的精神狀態恢復正常，未出現發作性幻覺，其睡眠障礙減輕。對患者進行頭顱MRI 平掃的結果顯示：其腦炎的癥狀減輕，病灶區信號基本恢復正常。患者出院。讓患者出院后每天口服1 次醋酸潑尼松，每次服40 mg。

2 討論

AE 是指患者體內的特異性抗體對腦組織造成損害的腦炎[1]。20 世紀60 年代，AE 首次被研究和報道[2]。抗CASPR2 抗體陽性AE 在臨床上非常罕見。目前，國內外關于該病的報道相對較少[3]。我國直到2016 年才有學者對抗CASPR2 抗體相關AE 進行報道[4]。

CASPR2 是一種單次跨膜蛋白，是軸突蛋白細胞黏附分子[5]。CASPR2 廣泛存在于中樞神經系統及周圍神經系統有髓軸突郎飛節的近結側區，并與相關的蛋白發生相互作用，維持郎飛節的傳導穩定[6]。抗CASPR2 抗體在2010 年首次被發現。在此之前的很長一段時間里，抗CASPR2 抗體和抗富亮氨酸膠質瘤失活1 蛋白抗體共同被認為是電壓門控鉀通道復合物抗體。目前臨床上對抗CASPR2 抗體陽性AE 患者的發病機制尚未明確。

抗CASPR2 抗體陽性AE 患者的臨床表現比較復雜。患者體內抗CASPR2 抗體侵犯的系統不同，其臨床表現也有所不同。若抗CASPR2 抗體侵犯患者的中樞神經系統，則其臨床表現主要為認知功能障礙、記憶力減退、出現幻覺、妄想、行為異常、癲癇及小腦功能障礙等。若抗CASPR2 抗體侵犯患者的周圍神經系統，則其臨床表現主要為肌肉抽搐、萎縮、痙攣及疼痛等癥狀[7]。若抗CASPR2 抗體侵犯患者的自主神經系統，則其臨床表現主要為心跳過快、多汗及性功能障礙等，其中最常見的臨床癥狀為多汗[8]。

本次研究中病例1 的臨床癥狀主要是頭痛、煩躁易怒、認知功能降低、睡眠障礙、四肢無力及多汗，其既有中樞神經系統的癥狀，也有周圍神經系統及自主神經系統的癥狀。本次研究中病例2 的臨床癥狀主要是存在發作性幻覺、睡眠障礙、心煩易怒及情緒不穩定等中樞神經系統癥狀。這2 例患者均存在睡眠障礙。這可能是因為，CASPR2 存在于中縫核、藍斑及丘腦部位。抗CASPR2 抗體侵犯這些部位會對患者的睡眠造成影響。國內學者的相關研究結果顯示，大部分抗CASPR2 抗體陽性AE 患者進行頭顱MRI 平掃的結果正常，約有30% 的該病患者進行頭顱MRI 平掃的結果可顯示顳葉內側高信號，部分患者的腦膜信號會增強。本次研究中病例1 進行頭顱MRI平掃的結果顯示，其雙側海馬體呈稍長的T2 信號，Flair 上呈高信號；病例2 進行頭顱MRI 平掃的結果顯示，其右側顳葉及海馬體腫脹。這與相關學者研究的結果不符。這可能是因為目前對該病的報道較少，患者基數小，因此對其進行頭顱MRI平掃的結果存在一定的差異。

目前臨床上主要根據《中國自身免疫性腦炎診治專家共識（2017 版）》診斷抗CASPR2 抗體陽性AE，具體的診斷標準為：1）亞急性起病，3個月內出現記憶力降低或精神癥狀。2）存在一種或多種以下情況：出現新的神經系統癥狀、患有難治性癲癇、腦脊液中白細胞的水平上升、進行MRI 檢查的結果顯示其存在腦炎的相關特征。3）進行腦脊液及血清抗CASPR2 抗體檢測的結果呈陽性，且排除其他可能患有的疾病。目前臨床上尚無治療該病的指南或標準。臨床上普遍認同的治療抗CASPR2 抗體陽性AE 的一線方案為：使用激素進行沖擊治療、使用丙種球蛋白進行治療及進行血漿置換治療。若該病患者使用一線方案進行治療的效果不佳，則可使用二線方案對其進行治療。臨床上普遍認同的治療抗CASPR2 抗體陽性AE 的二線方案為：使用環磷酰胺及麥考酚酸酯等藥物進行治療。對病情復發的抗CASPR2抗體陽性AE 患者，可使用嗎替麥考酚酯及硫唑嘌呤等免疫治療藥物進行治療。

綜上所述，抗CASPR2 抗體陽性AE 是臨床上比較罕見的一種AE。抗CASPR2 抗體陽性AE患者的臨床癥狀和體征比較復雜。臨床醫生應及時對疑似患有抗CASPR2 抗體陽性AE 的患者進行腦脊液及血清AE 系列抗體檢查，以便及時確診其病情，并對其進行有針對性的治療。