異煙肼、利福噴丁國產制劑和參比試劑在健康人群中的藥代動力學及安全性研究

陳慶芝，劉正愛，劉緒多

1.鄒城市婦幼保健計劃生育服務中心婦產科，山東鄒城 273500；2.鄒城市婦幼保健計劃生育服務中心生殖健康科，山東鄒城 273500；3.鄒城市人民醫院藥劑科，山東鄒城 273500

從臨床治療的角度分析，結核病普遍都存在著診斷延遲，這就導致有相關一部分的患者在發病后，即使接受了藥物治療也無法充分杜絕結核病的傳播[1-2]。為了能夠盡快消除對人類健康構成威脅的結核病，有研究團隊及學者認為可以在結核分枝桿菌潛伏感染階段，進行藥物預防，通過科學、合理的藥物預防來降低結核病的發病與傳播[3-6]。早在2011 年之際，美國疾病預防控制中心就提出可以以每周一次的頻率，在臨床上應用異煙肼與利福噴丁，并連續治療12 周，以此來控制結核潛伏感染（latent tuberculosis infection, LTBI）。而在2020 年發布的LTBI 治療指南中還特別指出可以在臨床上使用高劑量、短療程的預防性治療方案[7-9]。鑒于此，本研究選取2020 年3 月—2021 年3 月鄒城市人民醫院招募的健康受試者40 名，旨在探究高劑量異煙肼、利福噴丁在健康人群中的藥代動力學及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院招募的健康受試者40 名，本研究經醫院倫理委員會批準通過，且取得研究對象知情同意。將40 名受試者按照抽簽的方法平均分為兩組，各20 名。使用國產制劑組（A 組）與參比制劑組（B 組），A 組男11 名，女9 名；年齡22～37 歲，平均（24.51±2.36）歲。B 組男12 名，女8 名；年齡21～35歲，平均（24.28±2.50）歲。兩組基線資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。A、B 組兩組還需隨機抽取1/2 的受試者在空腹狀態下服用藥物（A1 組10 名、B1 組10 名），另一半受試者則需要在餐后服用藥物（A2 組10 名、B2 組10 名）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：無重大臟器病變；肝腎功能正常。排除標準：免疫系統疾病患者；凝血功能異?；颊?；無民事行為能力患者。

1.3 方法

本研究涉及藥物為中國食品藥品監督管理局批準的用于治療結核病的商業流通藥物。根據相關服用規則，在規定時間內要求兩組受試者進行集中口服使用異煙肼（國藥準字H50020124，規格：0.1g/100 片）、利福噴丁（國藥準字H10940011，規格：0.15g/20 粒）各900 mg，僅用溫開水進行送服，藥物服用間隔時間至少要有1 min/次，服用后需安排人員檢查受試者口腔，兩組受試者必須接受2 h 左右的端坐觀察。

1.4 觀察指標

藥代動力學檢測：兩組進行靜脈血采集及血漿分離，利用液相色譜-串聯質譜法（LC-MS）對血漿中的藥物濃度及代謝情況進行檢測。檢測過程中必須將室溫調節至2～10℃之間，離心轉速設置為1 700 r/min，離心時間為10 min，分離出血漿后對其進行分裝處理，并及時轉移至-20℃及以下溫度的冰箱中進行暫存。利用液相色譜-串聯質譜法（LC-MS）對血漿中的藥物濃度及代謝情況進行檢測；兩組受試者不良事件發生率：主要觀察受試者是否出現了全身或局部等不良反應。服藥后的24 h 內需要對受試者進行跟蹤檢測，詢問受試者的主觀感受。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件處理數據，計量資料符合正態分布，以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數資料以百分比（%）表示。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組利福噴丁、異煙肼的峰濃度Cmax 值、異煙肼Cmax值比較

A1 組的利福噴丁的峰濃度Cmax值、異煙肼Cmax值高于B1 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；A2 組與B2 組的利福噴丁的峰濃度Cmax值、異煙肼Cmax值對比，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 各組利福噴丁的峰濃度Cmax值、異煙肼Cmax值比較(±s)

表1 各組利福噴丁的峰濃度Cmax值、異煙肼Cmax值比較(±s)

藥代動力學參數空腹 Cmax值（μg/mL） AUC0～t（μg·h/mL） T1/2（h）餐后 Cmax值（μg/mL） AUC0～t（μg·h/mL） T1/2（h）利福噴丁A 組21.31±7.12 623.25±115.24 18.11±6.69 25.35±6.77 755.26±265.41 16.82±3.60 B 組15.15±2.77 478.25±142.61 17.52±3.45 26.42±6.23 780.25±175.63 17.35±2.62 t 值2.550 2.501 0.248 0.368 0.248 0.376 P 值0.020 0.022 0.807 0.717 0.807 0.711異煙肼A 組29.88±4.32 80.62±21.54 3.55±0.68 11.42±1.58 54.15±9.46 5.15±1.46 B 組25.15±2.74 80.35±12.46 3.42±0.68 10.82±1.46 55.72±8.46 5.52±1.46 t 值2.924 0.034 0.427 0.882 0.391 0.567 P 值0.009 0.973 0.674 0.389 0.700 0.578

2.2 A 組利福噴丁、異煙肼的Cmax、AUC0～t幾何均數比值比較

利福噴丁與異煙肼國產制劑的點估計值均超過90%，見表2。

表2 A 組利福噴丁、異煙肼的Cmax、AUC0～t幾何均數比值比較

2.3 安全性評價

受試者在用藥后未出現嚴重（3～4 級）不良反應，其中2 例患者出現輕度惡心癥狀，在停藥后不良反應自行消失，未開展特殊處理。

3 討論

目前我國國內商品化流通的異煙肼及利福噴丁制劑等都通過藥物食品安全性及有效性的相關檢測與認證，但是還是沒有充足的依據可以證明在高劑量的狀態下，這些藥物仍舊能夠發揮出生物等效性來。從本研究結果判斷，在身體機能正常的健康受試者中，高劑量異煙肼、利福噴丁在短期應用過程中都具有較為理想的安全性，但二者同樣沒有與參比制劑之間達到相應的生物等效性[9-12]。海外研究團隊在3HP 治療方案，同樣選擇了900 mg 的治療劑量，但是對于體質量不夠50 kg 的受試者，進行了應用劑量上的調整，而劑量上的調整勢必會對最終的研究結果造成影響[13-16]。換言之，受試者BMI的差異性，將影響到最終的研究結果。雖然受試者的體質指數（body mass index, BMI）情況會影響到研究結果，但在本研究中，最終的研究結果還具有一定的參考價值。另外，在本研究未刻意強調民族、種族方面的差異性，而利福噴丁藥代動力學的影響卻不大，分析認為有可能是跟藥物制作廠商的制藥流程或方法有關，比如膠囊與片劑藥物就具有不同的崩解力[17-18]。

本研究中，餐后組患者在應用異煙肼、利福噴丁后，暴露量相較于空腹組明顯提高，提高量為50%左右，和歐洲以及北美洲的相關研究結果基本相符。有學者通過研究報道稱，通過對健康人群以及艾滋病人群開展異煙肼、利福噴丁測量，其中健康人群在應用異煙肼、利福噴丁后，Cmax的值分別為22.85 μg/mL 以及12.70 μg/mL，本研究結果中分別為（29.88±4.32）μg/mL 與（21.31±7.12）μg/mL，與相關研究基本相符。上述結果說明，種族差異并不會明顯影響利福噴丁的藥代動力學，或是由于受到生產廠家差異的影響，導致利福噴丁具備的崩解力存在一定的差異，未來可開展膠囊以及片劑崩解力研究。在對國產制劑進行服用的患者中，在對異煙肼、利福噴丁進行應用后，餐后組的藥物暴露量也比空腹組更高，但提高的幅度不足50%，分析原因，或許是由于利福噴丁的國產制劑屬于膠囊劑，相較于利福噴丁片劑，在進食后二者受到食物的影響不同。

有學者通過為矽肺患者使用3HP 方案對肺結核予以預防，在患者空腹狀態下對利福噴丁和25-去乙酰利福噴丁進行服用后，Cmax的值分別為31.8 μg/mL以及15.6 μg/mL，AUC0～t分別為920.5（μg·h）/mL 以及655.8（μg·h）/mL，在應用異煙肼服用后，Cmax的值為23.6 μg/mL，AUC0～t為14.5（μg·h）/mL[21]，其研究中利福噴丁以及異煙肼的藥代動力學，均明顯本研究結果中的利福噴丁Cmax值（21.31±7.12）μg/mL與異煙肼Cmax值（29.88±4.32）μg/mL 有差異，分析原因，可能是由于本研究中的患者是采用單次服藥，而前人研究中患者連續用藥2 個月后，再接受血液檢測，同時也說明異煙肼、利福噴丁兩種藥物在不同的人群中，也會出現不同的藥代動力學表現，因此后續研究中還需要對人群異質性產生的影響進行研究。本研究中，患者在用藥后未出現嚴重（3～4 級）不良反應，其中2 例患者出現輕度惡心癥狀，在停藥后不良反應自行消失，未開展特殊處理。表明異煙肼、利福噴丁在應用中具備較高的安全性。

本研究僅僅只是一個初步性的研究，具有較為明顯的局限性。比如，缺少足夠的既往研究來做對比參考，樣本量的計算也不夠充分，考慮此因素，不排除結果中出現的非等效性與樣本量干擾有關；另外，空腹受試者與餐后受試者在服用藥物后的采血過程中，吸收與分布相采血點數量不足，這同樣將導致藥物的藥代動力學參數計算結果出現偏差；最后，本研究只是初步性研究，受客觀存在的因素影響，研究結果肯定具有一定的局限性，尤其是無法實現對受試者進行長期隨訪，因此本研究中的相關數據都僅僅只是藥物吸收方面的比較，仍舊無法對藥物的長期分布及消除的差異進行總結歸納。

綜上所述，本次研究具有一定的局限性，但如果單純分析研究結果，可得出以下結論：異煙肼、利福噴丁國產制劑與參比制劑在人體中的藥帶動力學表現較為接近，但并非完全等效，單次服用安全性較好。就我國目前的情況而言，在開展大規模的結核病藥物預防工作之前，必須充分掌握藥物應用的安全性及有效性，必須根本我國國情及疾病的傳播情況制定科學高效的預防計劃。