不同劑量地佐辛聯合氟比洛芬酯對無痛人流術鎮痛效果的分析

鄭海亮，林江懷

1.福建省武夷山市立醫院麻醉科，福建武夷山 354300；2.福建醫科大學附屬泉州市第一醫院麻醉科，福建泉州 362000

隨著舒適化理念的推廣，目前臨床對早期妊娠的女性多采用單純丙泊酚靜脈麻醉或聯合小劑量阿片類藥物下行終止妊娠手術。然而，單純應用丙泊酚存在鎮痛效果欠佳，術后蘇醒延遲等問題[1]。由于疼痛機制不同，雖然聯合芬太尼或舒芬太尼等阿片類藥物時，可以減少丙泊酚的劑量，提高術中鎮痛效果。但由于芬太尼或舒芬太尼等鎮痛藥物維持時間相對較短，加之術后常規應用縮宮素，因而部分孕婦術后早期仍然存在較明顯的痛覺。氟比洛芬酯能有效抑制前列腺素生成，從而產生抗炎鎮痛作用，已有研究證實其能有效降低人流術后疼痛[2]。地佐辛作為阿片類受體激動-拮抗劑，呼吸抑制較芬太尼輕，鎮痛時效長，安全性更高[3-4]。因此，本研究猜想將氟比洛芬酯與地佐辛聯合應用可能提高鎮痛效果。臨床上尚未有研究將地佐辛與氟比洛芬酯聯合應用無痛人流術中。因此，本研究隨機選取在2021 年1—6 月期間于武夷山市立醫院接受無痛人流的孕婦120 例為研究對象，探索不同劑量地佐辛聯合氟比洛芬酯對無痛人流術的鎮痛效果，旨在為臨床合理用藥提供建議。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取于本院接受無痛人流的孕婦120 例為研究對象，將納入研究的孕婦隨機分為4 組，每組30 例，各組間年齡、體質量、身高、體質指數比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。A 組：氟比洛芬酯+丙泊酚；B 組：地佐辛（0.05 mg/kg）+氟比洛芬酯+丙泊酚；C 組：地佐辛（0.075 mg/kg）+氟比洛芬酯+丙泊酚；D 組：地佐辛（0.1 mg/kg）+氟比洛芬酯+丙泊酚。本研究經患者、家屬同意，并得到醫學倫理委員會允許。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists, ASA）分級：Ⅰ～Ⅱ級者；②年 齡18～40 歲 者；③體 質 指 數（body mass index,BMI）18～28 kg/m2者；④術前2 周無阿片類藥物使用史者；⑤無嚴重心、肺、肝、腎及血液系統病史者。

排除標準：①近期有消化道潰瘍史者；②對研究藥物過敏者；③合并有嚴重的呼吸系統、神經系統、心血管疾病，以及對麻醉藥物存在依賴性者。

1.3 方法

所有孕婦術前禁食8 h，禁飲4 h，孕婦入室后先建立外周靜脈輸液通道，然后鼻導管持續吸氧，氧流量為3 L/min，并監測平均動脈壓（mean arterial pressure,MAP）、心率（heart rate,HR）、血氧飽和度（pulse oxygen saturation, SpO2）等生命體征。根據受試者納入分組情況，A 組：將氟比洛芬酯（國藥準字H20041508）50 mg 緩慢靜脈注射，15 min 后再進行丙泊酚（國藥準字HJ20150655）1.5～2 mg/kg 緩慢靜脈注射；B 組：將氟比洛芬酯50 mg 緩慢靜脈注射，10 min 后靜注0.05 mg/kg 地佐辛（國藥準字H20080329），5 min 后緩慢靜脈注射丙泊酚1.5～2 mg/kg；C 組：將氟比洛芬酯50 mg 緩慢靜脈注射，10 min 后 靜脈注 射0.075 mg/kg 地 佐辛，5 min 后 緩慢靜脈注射丙泊酚1.5～2 mg/kg；D 組：將氟比洛芬酯50 mg 緩慢靜脈注射，10 min 后靜脈注射0.1 mg/kg 地佐辛，5 min 后緩慢靜脈注射丙泊酚1.5～2 mg/kg。術中根據手術刺激及體動等情況予以單次追加丙泊酚30～50 mg。若SpO2低于95%則予以托下頜處理，若SpO2低于90%則予以面罩輔助呼吸。若MAP 下降25%基礎值，予4～8 μg 去甲腎上腺素（國藥準字H12020621）靜脈推注，若收縮壓（systolic blood pressure, SBP）高于180 mmHg，予烏拉地爾（國藥準字H20010806）3～5 mg 靜脈注射，必要時可重復給藥。若HR 低于50 次/min，予硫酸阿托品注射液（國藥準字H41021273）0.2～0.3 mg 靜脈注射。若HR 高于100 次/min，予艾司洛爾（國藥準字H20067090）20 mg 靜脈注射，必要時可重復給藥。檢查結束患者轉入麻醉恢復室，待受試者意識恢復、呼吸規律、吸空氣SpO2＞96%、無惡心嘔吐等不良反應即可出室。術后隨訪若出現頻繁惡心嘔吐，視患者情況可給予多拉司瓊（國藥準字H20110068）靜脈注射。若未緩解，可改用甲氧氯普胺（國藥準字H41024089）靜脈注射。

1.4 觀察指標

①觀察術后1、3、6 h 及12 h 的疼痛評分，采用視覺模擬評分量表（Visual Analogue Scale, VAS）[4]評定疼痛程度。總分0～10 分，分數與疼痛程度成正比，其中0 分為無痛，10 分為難以忍受的劇痛。②記錄4 組患者不良反應發生率，包括低血壓、惡心嘔吐、心動過緩、呼吸抑制以及嚴重體動。體動反應判定標準（無；輕度：體動不影響手術進行；中度：體動影響手術但加藥后體動緩解或消失；重度：體動難以控制，手術無法進行）[5]。③記錄4 組手術時間、PACU 時間、頭暈時間以及丙泊酚用量。

1.5 統計方法

采用統計學軟件Graphpad Prism8.0 進行分析數據，計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料滿足正態分布以(±s)表示，組間比較采用t檢驗，不滿足正態分布的，以中位數M（P25,P75）表示，采用Kruskal-wallis 非參數秩和檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4 組一般資料比較

4 組年齡、體質量、身高與BMI 比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 4 組患者一般資料對比(±s)Table 1 Comparison of general information of patients between the four groups(±s)

表1 4 組患者一般資料對比(±s)Table 1 Comparison of general information of patients between the four groups(±s)

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2.2 4 組受試者不同時間點VAS 評分比較

C 組、D 組術 后1 h 及3 hVAS 評分 均低于A 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。術后6、12 h 時，4 組疼痛評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 4 組患者不同時間點VAS 評分對比[M（P25,P75）,分]Table 2 Comparison of VAS scores in four groups of patients at different time points[M（P25,P75）,points]

2.3 4 組術中及術后不良反應發生率比較

4 組低血壓、心動過緩及呼吸抑制方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；D 組的惡心嘔吐發生率最高，但4 組相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；在嚴重體動發生率上，C 與D 組最低，與A 組相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 4 組患者不良反應發生率對比[n(%)]Table 3 Comparison of adverse reaction rates among 4 groups of patients[n(%)]

2.4 4 組PACU 滯留時間、頭暈時間及丙泊酚用量比較

D 組的PACU 滯留時間與頭暈時間均最長，與A 組相比，差異有統計學意義(P＜0.05)。C 組、D 組丙泊酚總用量有明顯少于A 組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 4 組患者PACU 時間、頭暈時間及丙泊酚用量對比(±s)Table 4 Comparison of PACU detention time, dizziness time and propofol dosage between 4 groups of patients(±s)

表4 4 組患者PACU 時間、頭暈時間及丙泊酚用量對比(±s)Table 4 Comparison of PACU detention time, dizziness time and propofol dosage between 4 groups of patients(±s)

注：與A 組比較，*P＜0.05

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3 討論

無痛人流雖是短小手術，但因創傷性操作與縮宮素的使用，術中體動及術后疼痛發生率并不少見。單獨應用丙泊酚鎮痛效果微弱，需反復追加藥物，由此將引發呼吸抑制與蘇醒延遲等問題。研究表明在無痛人流中應用丙泊酚聯合氟比洛芬酯，不但能有效提高無痛人流術的麻醉效果，減少術后炎癥及應激反應，還能減少丙泊酚用量，利于術中呼吸循環穩定[5-6]。與芬太尼不同，地佐辛主要通過激動κ 受體，有效緩解內臟痛，并降低了呼吸抑制等風險[7-9]。

本研究發現50 mg 劑量氟比洛芬酯聯合0.075 mg/kg 與0.1 mg/kg 劑量的地佐辛時，可顯著減少丙泊酚劑量，嚴重體動發生率明顯降低（P＜0.05)，且未見呼吸抑制發生率升高，提示氟比洛芬酯聯合地佐辛較單獨應用氟比洛芬酯進一步改善麻醉效果同時安全性仍可得到有效保證。早前Zheng M 等[10]觀察0.1 mg/kg 的地佐辛復合丙泊酚用于人工流產術的麻醉，發現術后疼痛評分地佐辛組（2.82±0.72）分顯著低于單用丙泊酚組（3.90±0.84）分，地佐辛組不但減少丙泊酚用量，還可縮短蘇醒時間，降低體動及呼吸抑制等不良反應發生率。劉國權[11]的研究中觀察5 mg 地佐辛聯合丙泊酚在無痛人流中的效果，在術后1 h 的VAS 評分為（2.26±1.24）分，顯著低于對照組芬太尼，而本研究中0.075 mg/kg 地佐辛總量少于5 mg，聯合氟比洛芬酯在術后1 h 的中位數鎮痛評分更低（P＜0.05)，提示與氟比洛芬酯聯用時可能存在鎮痛上的協同效應。與上述研究不同的是，本研究中主要觀察患者術后6 h 內的疼痛情況，在1 h 與3 h 時，0.075 mg/kg 與0.1 mg/kg 劑量組可顯著降低術后疼痛評分，表明地佐辛鎮痛時效可達至少3 h以上。然而，在術后3 h，未見更高劑量的地佐辛（0.1 mg/kg）有更佳的鎮痛效果，提示可能0.075 mg/kg 劑量的地佐辛聯合氟比洛芬酯已達到最優鎮痛的劑量組合。孫連杰[12]在無痛人流術中同樣觀察到了0.075 mg/kg地佐辛麻醉效果更佳，鎮痛效果更強，與本研究結果相一致。蔣朝霞等[13]在人工流產術中研究觀察50 mg 氟比洛芬酯與5 mg 地佐辛分別聯合丙泊酚的麻醉效果，結果表明兩者鎮痛效果相當，但更推薦氟比洛芬酯，因其昏睡時間短，惡心嘔吐發生率更低。這與本研究結果中0.1 mg/kg 地佐辛組結果相似，考慮地佐辛劑量相關導致昏睡及惡心嘔吐發生率增加。研究中雖然以0.1 mg/kg 劑量組鎮痛效果最佳，但卻顯著增加PACU 滯留時間與頭暈時長。D 組術后惡心嘔吐發生率雖與其他3 組比較，差異無統計學意義（P＞0.05)，但其發生率仍為最高，給患者帶來不適的麻醉體驗感。研究中未發現聯合地佐辛后，低血壓發生率明顯增加的情況。一方面可能與減少丙泊酚用量有關，另一方面可能與地佐辛自身對循環抑制輕微有關[14]。

氟比洛芬酯對環氧化酶-1（cyclooxygenase-1,COX-1）與環氧化酶-2（cyclooxygenase-2, COX-2）的均衡抑制，一方面減少炎癥介質產生；另一方面阻斷炎癥介質的傳導，鈍化中樞敏感性，從而實現有效鎮痛[15]。地佐辛通過部分激動κ 與μ 阿片受體，產生比嗎啡更強的鎮痛效能，依賴性低于嗎啡同時，呼吸抑制等風險也顯著降低[16-18]。通過聯合合適劑量的地佐辛與氟比洛芬酯，可以產生鎮痛效果疊加，而不良反應卻不相加。

綜上所述，在早期妊娠終止術中，丙泊酚聯合氟比洛芬酯及0.075 mg/kg 劑量的地佐辛的用藥方式不良反應發生率低，麻醉效果更為完善，術后鎮痛更加確切。