急性缺血性腦卒中患者溶栓后早期應用替羅非班的療效分析

閆慶寶 邵琦 杜慶 張海東 李慶峰 惠凱

【摘要】 目的：探討阿替普酶靜脈溶栓后早期應用替羅非班治療急性缺血性腦卒中（AIS）患者的效果。方法：選2019年11月-2020年11月于大慶龍南醫院接受治療的AIS患者90例，收集其臨床資料開展本研究。AIS患者均接受靜脈阿替普酶溶栓治療，依據溶栓后替羅非班用藥時間的差異分組，各45例。對照組在溶栓后7～12 h啟用替羅非班，研究組在溶栓后2～7 h啟用替羅非班。對比兩組臨床療效、不同時間點NIHSS評分、預后（mRS評分）、日常生活能力與運動功能評分以及不良事件發生情況。結果：研究組治療有效率高于對照組（P<0.05）;溶栓前及溶栓后2 h時，兩組NIHSS評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;在替羅非班治療完畢及溶栓后1周時研究組NIHSS評分均明顯低于對照組（P<0.05）。溶栓前兩組患者的mRS評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后3個月兩組mRS評分均較溶栓前下降，研究組mRS評分低于對照組（P<0.05）。治療前兩組患者日常生活能力與運動功能評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后3個月，兩組日常生活能力與運動功能評分均較治療前改善，且研究組日常生活能力與運動功能評分均高于對照組（P<0.05）。研究組患者再閉塞、癥狀性顱內出血、非癥狀性顱內出血、其他部位出血的總發生率為6.7%，低于對照組的24.4%（P<0.05）。結論：對AIS患者使用阿替普酶靜脈溶栓后，實施早期（溶栓后2～7 h）應用替羅非班治療，可促進臨床療效提升，改善神經功能缺損程度，提升患者日常生活能力與運動功能，降低兩組不良事件發生情況，值得應用。

【關鍵詞】 阿替普酶靜脈溶栓 早期應用 替羅非班 急性缺血性腦卒中

Efficacy of Early Application of Tirofiban in Patients with Acute Ischemic Stroke after Thrombolysis/YAN Qingbao， SHAO Qi， DU Qing， ZHANG Haidong， LI Qingfeng， HUI Kai. //Medical Innovation of China， 2022， 19（06）： 00-005

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of early application of Tirofiban in the treatment of acute ischemic stroke （AIS） after intravenous thrombolysis with Alteplase. Method： A total of 90 patients with AIS admitted to Daqing Longnan Hospital from November 2019 to November 2020 were selected and their clinical data were collected to carry out this study. All patients with AIS received intravenous Alteplase thrombolytic therapy， and were divided into two groups according to the difference of Tirofiban administration time after thrombolysis， 45 cases in each group. The control group was given Tirofiban 7-12 hours after thrombolysis， and the study group was given Tirofiban 2-7 hours after thrombolysis. The clinical efficacy， NIHSS scores at different time points， prognosis （mRS score）， ability of daily living and motor function scores and adverse events of the two groups were compared. Result： The effective rate of the study group was higher than that of the control group （P<0.05）; there were no significant differences in NIHSS scores between the two groups before and 2 hours after thrombolysis （P>0.05）; NIHSS scores in the study group were significantly lower than those in the control group after Tirofiban treatment and 1 week after thrombolysis （P<0.05）. There was no significant difference in mRS scores between the two groups before thrombolysis （P>0.05）; mRS scores of the two groups decreased 3 months after treatment compared with those before thrombolysis， and the mRS scores of the study group was lower than that of the control group （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in activities of daily living and motor function scores between the two groups （P>0.05）; 3 months after treatment， the activities of daily living and motor function scores of the two groups were improved compared with those before treatment， and the scores of activities of daily living and motor function of the study group were higher than those of the control group （P<0.05）. The total incidence of re occlusion， symptomatic intracranial hemorrhage， asymptomatic intracranial hemorrhage and other parts of hemorrhage in the study group was 6.7%， which was lower than 24.4% in the control group （P<0.05）. Conclusion： For patients with AIS after intravenous thrombolysis with Alteplase， early application of Tirofiban （2-7 hours after thrombolysis） can promote the clinical efficacy， improve the degree of neurological deficit， improve the ability of daily living and motor function of patients， and reduce the occurrence of adverse events in the two groups， which is worthy of application.gzslib202204031050

[Key words] Intravenous thrombolysis with Alteplase Early application Tirofiban Acute ischemic stroke

First-authors address： Daqing Longnan Hospital， Heilongjiang Province， Daqing 163000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.06.001

腦血管疾病是對中老年人群健康及生命安全帶來威脅的主要病癥之一，給患者及其家庭、社會造成沉重的負擔[1]。急性缺血性腦卒中屬于腦血管疾病的主要類型，該病主要是腦動脈發生閉塞，導致腦組織血氧缺失所引發，表現出發病率高、致殘率高、致死率高的特點。急性缺血性腦卒中的臨床治療主要目的是疏通血管、恢復灌注，使缺血帶來的一系列臨床癥狀得到明顯改善。目前臨床較為常用的血管再通治療方式多為溶栓治療，給予患者重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓越早治療，療效就越顯著。但是研究數據顯示，由于溶栓治療具有嚴格時間窗限制，因此多數患者就診時已經錯過最佳時機[2]。阿替普酶（rt-PA）屬于重組組織型纖溶酶原激活劑的一種，和血栓中的纖維蛋白原能夠形成復合體，溶栓效果顯著，而且阿替普酶靜脈溶栓治療是臨床急性缺血性腦卒中的首選方法。當前臨床多給予rt-PA溶栓治療，雖然當前醫療藥物在不斷研究進步，已將溶栓時間延長，但因溶栓藥物治療效果有限，致使患者發生腦損傷及血小板活化。相關研究表明，rt-PA溶栓治療后約11.8%的患者可能發生惡化，其中約有超過80%患者會再閉塞，且70%的患者會在溶栓24 h內出現再閉塞[3]。但臨床指南不推薦在溶栓24 h內給予阿司匹林等藥物，阿司匹林會對血小板進行長期抑制及非選擇性抑制，故不宜溶栓早期應用，因此尋求更為安全的抗血小板聚集藥物極為關鍵[4]。中國卒中學會在2019年指出：對于發病時間處于溶栓時間窗內的急性缺血性卒中患者，使用替羅非班作為靜脈溶栓的輔助治療較為合理[5]。替羅非班是一種非肽類、強選擇性、可逆性的小分子血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，通過抑制血小板聚集阻斷血小板生成，能顯著改善患者靜脈溶栓后的血流水平，增加血液灌注，降低不良事件發生率，改善腦神經缺損。張幼林等[6]發現rt-PA會顯著提高癥狀性出血轉化的風險，增加由于出血轉化導致的急性期（7 d內）病死率，所以即便在靜脈溶栓時間窗內，出于對出血風險的顧慮也會制約rt-PA的應用，對此本研究針對急性缺血性腦卒中患者在阿替普酶靜脈溶栓后早期應用替羅非班治療，并將其療效進行以下探究。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選2019年11月-2020年11月于大慶龍南醫院接受治療的急性缺血性腦卒中患者90例，收集其臨床資料開展本研究。納入標準：（1）年齡18～80歲;（2）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》，確診為急性缺血性腦卒中，且符合靜脈溶栓標準;（3）患者均伴有神經功能缺損表現。排除標準：（1）溶栓中及溶栓后出現病情加重查頭顱CT出血者或明顯低密度改變者;（2）需血管介入治療者;（3）有嚴重凝血功能異常、顱內動脈瘤、動靜脈畸形、動脈瘤等高危出血風險者，經研究判定不宜參加此研究者;（4）存在凝血障礙、血小板異常（血小板減少或增多）等病史者;（5）有過敏史及對該研究使用藥物過敏者;（6）心源性栓塞及不明原因性腦梗死。患者均接受靜脈阿替普酶溶栓治療，依據溶栓后替羅非班用藥時間的差異分組。本研究患者或其家屬表示悉知，并簽署知情同意書，此次研究經倫理委員會審核通過。

1.2 方法 兩組患者入院后均緊急接受注射用阿替普酶（生產廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，批準文號：注冊證號S20110052，規格：50 mg/支）靜脈溶栓治療。阿替普酶根據患者體重給藥，即0.9 mg/kg，最大不超過90 mg，總量的10%先從靜脈推入，剩余劑量在隨后60 min持續靜脈滴注[7-8]。對照組：阿替普酶溶栓后7～12 h啟用鹽酸替羅非班注射液（生產廠家：魯南貝特制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20090328，規格：50 mL︰12.5 mg）治療。方法：給予替羅非班劑量0.4 μg/（kg·min）持續靜脈泵入30 min，后靜脈泵入0.1 μg/（kg·min）維持至替羅非班用藥24 h。24 h后給藥阿司匹林（生產廠家：四川太平洋藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H51021475，規格：0.5 g），口服，劑量0.1 g/次，1次/d。研究組：阿替普酶溶栓后2～7 h啟用替羅非班治療，給藥劑量、方法同對照組。

1.3 觀察指標及評價標準 （1）治療后3個月對比兩組臨床療效，療效參照《中國腦血管疾病防治指南》進行評價，依據神經功能缺損狀況，基本治愈：神經功能缺損得分下降不少于90%，癥狀體征完全消失;顯著進步：患病癥狀明顯改善，神經功能缺損評分下降46%～89%;好轉：癥狀有所改善，神經功能缺損評分下降18%～45%;無效：臨床癥狀無改變甚至加重，神經功能缺損評分下降≤17%或升高。有效=基本治愈+顯著進步+好轉。（2）對比兩組患者不同治療時間點的神經功能缺損狀況，神經功能缺損程度通過美國國立衛生院神經功能缺損評分（NIHSS）評價。分別在患者溶栓前、溶栓后2 h、替羅非班治療完畢及溶栓后1周進行NIHSS評分測評。此量表滿分42分，患者得分數越低神經功能改善越顯著。（3）對比兩組預后，通過改良Rankin量表（mRS）評價，于患者治療前及治療3個月進行mRS評分測評。評分標準為0～

5分，得分越高患者殘疾程度越嚴重，生活能力越差。（4）對比治療后3個月兩組患者日常生活能力與運動功能評分，運動功能評分量表（FMA）評價運動功能，量表指標包含上肢、下肢共50條目，每條計0～2分，0～100分，得分越高表示運動功能越強。日常生活能力通過ADL量表評測，指標包括進餐、沐浴、洗漱、穿脫衣物、大小便、上下樓梯等方面，總分100分，得分越高患者日常生活能力越強。（5）對比兩組不良事件發生情況，統計患者治療后再閉塞、癥狀性顱內出血、非癥狀性顱內出血、其他部位出血的發生狀況。gzslib202204031050

1.4 統計學處理 數據應用SPSS 18.0進行分析，其中計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，計量資料用（x±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，P<0.05提示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料對比 對照組患者45例，男26例，女19例;年齡37～66歲，平均（53.6±2.1）歲;前循環梗死者23例，后循環梗死者22例;發病至就診時間1～4.5h，平均（2.8±0.3）h。研究組患者45例，男25例，女20例;年齡35～68歲，平均（53.9±2.3）歲;前循環梗死者21例，后循環梗死者24例;發病至就診時間1～4h，平均（2.7±0.2）h。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效對比 研究組治療有效率高于對照組（字2=4.444，P<0.05=0.035），見表1。

2.3 兩組不同時間點NIHSS評分對比 溶栓前及溶栓后2 h，兩組NIHSS評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;在替羅非班治療完畢及溶栓后1周時，研究組NIHSS評分均明顯低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組預后情況對比 溶栓前兩組患者的mRS評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后3個月兩組mRS評分均較溶栓前下降，研究組mRS評分低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組日常生活能力與運動功能評分對比 治療前兩組患者日常生活能力與運動功能評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組日常生活能力與運動功能評分均較治療前改善，研究組日常生活能力與運動功能評分均高于對照組（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組不良事件發生情況對比 研究組患者再閉塞、癥狀性顱內出血、非癥狀性顱內出血、其他部位出血的總發生率為6.7%，低于對照組的24.4%（字2=5.414，P=0.020），見表5。

3 討論

早期靜脈溶栓干預是當前臨床急性缺血性腦卒中治療的有效手段，經阿替普酶靜脈溶栓后，雖可將閉塞的血管快速開通，但臨床上再通率不高，主要是靜脈溶栓后會有血栓遺留，以及存在的內皮破損等均會使再通的血管發生二次閉塞，所以有效提升療效，降低再閉塞率，已成為當前臨床亟待解決的難題[9]。多數狀況下血小板聚集是引發血管閉塞的主要原因，阿替普酶作為溶栓藥物，糖蛋白是其主要成分，糖蛋白能夠通過賴氨酸殘基與纖維蛋白進行結合，但此過程會引起纖維蛋白沉積，導致血小板積聚[10]。而替羅非班屬于血小板糖蛋白受體拮抗劑，能夠對血小板的聚集積累進行抑制。相關研究指出，替羅非班可有效改善動脈血栓閉塞，且不會對凝血功能造成影響[11]。此外有相關研究發現，替羅非班產生的治療效果與給藥時間存在密切的關系，對重癥患者越早應用治療效果越顯著。靜脈溶栓后給予替羅非班抗血小板治療，成為急性缺血性腦卒中治療的新的研究方向[12-13]。

替羅非班在其化學本質上屬于血小板表面受體，可跟血小板表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體發揮拮抗作用，對患者用藥后能使纖維蛋白、血小板GPⅡb/Ⅲa受體之間的結合能力快速降低，發揮抑制血小板聚集的作用，進而使閉塞的血管疏通[14]。此外，在患者動脈溶栓后早期應用替羅非班靜脈滴注，能及早發揮藥效[15]。正常狀況下，血小板不存在活性，內管內一旦發生皮損，會導致血管內膜下蛋白基質暴露，使血小板激活，并在損傷部位黏附，在血漿凝血酶、血栓素A2（General Thromboxane A2，TXA2）及二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）等作用下使血小板聚集。替羅非班能有效抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa與纖維蛋白原進行結合，抑制血小板積聚并阻斷血小板交聯[16]。靜脈注射替羅非班5 min內即能抑制血小板聚集，由于該藥半衰期較短，為1.4～1.8 h，因此須持續性給藥，約有50%的患者停止用藥4 h后開始恢復血小板聚集。所以，替羅非班能夠在給藥后快速起效，發揮抵抗血小板聚集，且在停藥后可快速恢復血小板功能，實現預防血栓的同時，不會升高出血事件概率。本研究中，研究組患者再閉塞、癥狀性顱內出血、非癥狀性顱內出血、其他部位出血的總發生率低于對照組（P<0.05），進一步證實了研究組早期用藥，對降低出血事件的積極作用。且近些年大量的研究數據支持替羅非班作為GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，可為溶栓后治療提供更多選擇[17-18]。

本研究中，研究組治療有效率高于對照組（P<0.05），溶栓前兩組NIHSS評分無明顯差異（P>0.05），在替羅非班治療完畢及溶栓后1周時研究組NIHSS評分均明顯低于對照組（P<0.05），提示，溶栓后早期應用替羅非班，利于臨床療效提升，且能有效改善患者神經功能缺損，促進神經功能恢復。這是由于靜脈溶栓后早期輸注替羅非班，能在早期高效、快速的阻滯血小板聚集通道，有效促進纖維蛋白和血小板分離，對血小板的聚集進行抑制，避免血栓形成，繼而降低腦動脈血管再閉塞概率，加速神經功能恢復。

急性缺血性腦卒中的靜脈溶栓治療需要一定的時間窗，患者多在當地縣市級醫院接受靜脈溶栓治療，且尿激酶價格經濟實惠，所以尿激酶在縣市級醫院對患者超早期靜脈溶栓具有重要意義[19]。但是尿激酶在機體內的代謝速度較快，可被快速清除、藥效作用時間較短，對機體血栓缺乏特異性，同時還存在激活全身纖溶酶原誘發出血的缺點。有15%的急性腦卒中患者在經尿激酶靜脈溶栓后會出現肢體無力一過性，而且約有75%的患者會在短時間內再次發生肢體無力的情況[20]。患者接受尿激酶靜脈溶栓后，其體內纖溶酶的活性會逐漸降低，凝血酶活性反增強，誘發形成新血栓[21]。所以在尿激酶靜脈溶栓后及早干預尤為重要。gzslib202204031050

綜上所述，對急性缺血性腦卒中患者阿替普酶靜脈溶栓后，實施早期（溶栓后2～7 h）應用替羅非班治療，可促進臨床療效提升，改善神經功能缺損程度，還可降低出血率及死亡率，更利于患者運動功能及日常生活能力的提升，值得應用。

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