繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)手術(shù)切除后復(fù)發(fā)的研究進(jìn)展

金秋，梁玉龍

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院甲乳疝外科，河北 石家莊 050000)

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)薈萃分析表明，對(duì)于腎功能衰竭繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism,SHPT)的患者，相較于藥物治療，手術(shù)治療可以降低28%的全因病死率，以及37%的心血管疾病的病死率[1]。對(duì)于腎移植術(shù)后的患者，盡管術(shù)后早期觀察到移植物功能的一過性下降，但是波蘭學(xué)者Chudzinski等[2]通過研究發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺切除術(shù)并沒有明顯損害移植腎的功能，因此腎移植后的三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)也推薦手術(shù)治療。相對(duì)比而言，超聲引導(dǎo)下熱消融治療盡管創(chuàng)傷小但臨床應(yīng)用度不高，因?yàn)橄谥委熀蠹谞钆韵俟δ芸哼M(jìn)持續(xù)和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很高[3]，并且不適合用于甲狀旁腺直徑>3 cm[4]。因此手術(shù)成為了治療晚期藥物治療無效的SHPT的主要手段。

1 復(fù)發(fā)的定義

SHPT手術(shù)切除后復(fù)發(fā)的發(fā)生率不確定，并且定義復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)也沒有完全統(tǒng)一。用甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)水平定義復(fù)發(fā)時(shí)，如果以日本透析醫(yī)學(xué)會(huì)(The Japanese Society for Dialysis Thyrapy,JSDT)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該切除自體移植物，根據(jù)美國(guó)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議(The National Kidney Disease Outcomes Quality Initiative,KDOQI)或改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)標(biāo)準(zhǔn)，患者術(shù)后則會(huì)有甲狀旁腺功能低下[5]。并且用PTH定義復(fù)發(fā)時(shí)的復(fù)發(fā)率或持續(xù)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)發(fā)生率為21.4%，但當(dāng)用高鈣血癥定義復(fù)發(fā)時(shí)復(fù)發(fā)率就顯著下降[6]。

Gagné等[7]將手術(shù)的短期成功定義為(1)血清鈣降低到<1.8 mmol/L；(2)血清鈣下降至少0.7 mmol/L；(3)術(shù)后全段PTH(intact parathyroid hormone,iPTH)水平低于術(shù)前的30%。并且認(rèn)為3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中有2個(gè)不符合，則手術(shù)失敗。但是Schneider等[8]認(rèn)為，如果術(shù)后即刻iPTH水平低于正常上限的3倍，并在手術(shù)后6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)上升至正常上限的5倍，則腎性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(renal hyperparathyroidism,rHPT)復(fù)發(fā)。Pattou等[9]以超過正常值上限的4倍定義復(fù)發(fā)，類似于2003年KDOQI以iPTH>300 pg/mL定義持續(xù)或復(fù)發(fā)[10]。關(guān)于復(fù)發(fā)的時(shí)間，因?yàn)槌^1/3患者在首次手術(shù)10年后診斷為復(fù)發(fā)[11]，所以對(duì)患者要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

2 復(fù)發(fā)的危害

慢性腎功能衰竭長(zhǎng)期透析的患者一般情況較差，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)本身就較高，況且一旦復(fù)發(fā)，再次手術(shù)難度增加，并發(fā)癥增多，包括術(shù)后出血、低血鈣、聲音嘶啞、甲狀腺功能減退等。圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)進(jìn)一步加大。再次手術(shù)時(shí)頸部瘢痕組織致密、解剖扭曲和組織平面缺失，更容易引起手術(shù)并發(fā)癥[12]。Kuo等[13]研究表明，初次手術(shù)時(shí)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率僅為2.3%，但復(fù)發(fā)后再次手術(shù)，僅喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率就達(dá)4%～15%，發(fā)生喉返神經(jīng)麻痹(recurrent laryngeal nerve palsy,RLNP)的可能性也明顯增高[8]。因此應(yīng)該極力避免術(shù)后復(fù)發(fā)。

3 復(fù)發(fā)的原因

3.1 術(shù)式影響復(fù)發(fā)率

SHPT手術(shù)治療方法有3種：甲狀旁腺次全切除術(shù)(subtotal parathyroidectomy,SPTX)、甲狀旁腺全切加自體移植術(shù)(total parathyroidectomy with autotransplantation,TPTX+AT)及甲狀旁腺全切除術(shù)(total parathyroidectomy,TPTX)。目前沒有任何一本指南明確推薦某一種術(shù)式，手術(shù)方法的掌握還是由外科醫(yī)生決定。國(guó)內(nèi)Liu等[14]薈萃分析表明,TPTX術(shù)后復(fù)發(fā)率為1.9%～23.8%，而TPTX+AT術(shù)后復(fù)發(fā)率為5%～80%。Yuan等[15]比較了SPTX與TPTX+AT，發(fā)現(xiàn)持續(xù)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的發(fā)生率以及術(shù)后復(fù)發(fā)率、再手術(shù)率等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但Sakman等[16]發(fā)表在巴爾干醫(yī)學(xué)雜志的研究認(rèn)為,TPTX+AT的復(fù)發(fā)率要低于SPTX的復(fù)發(fā)率。由于以上研究都缺乏大規(guī)模的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)，對(duì)于幾種術(shù)式的推薦目前還存在爭(zhēng)議。

3.1.1 全切的復(fù)發(fā)

TPTX術(shù)后復(fù)發(fā)原因是術(shù)中遺漏了增生不明顯的甲狀旁腺或異位甲狀旁腺。但是，TPTX最大的爭(zhēng)議主要是其存在永久性甲狀旁腺機(jī)能減退的潛在風(fēng)險(xiǎn)。所以Agha等[17]推薦術(shù)后行甲狀旁腺超低溫保存，以便術(shù)后移植。但Schneider等[8]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn),接受TPTX治療的患者均未出現(xiàn)無力性骨病引起的骨痛，況且對(duì)行甲狀旁腺切除的患者，PTH水平可以低于目標(biāo)范圍的下限[5]。并且胸腺中可能會(huì)有異位的甲狀旁腺細(xì)胞巢，沒有接受過胸腺切除術(shù)的患者術(shù)后PTH水平可測(cè)到，就證實(shí)了這一點(diǎn)[18]，所以大部分研究認(rèn)為，在TPTX后進(jìn)行自體移植顯然是不必要的，低溫保存也是沒有必要的，所以這些研究者們認(rèn)為，TPTX為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。但是對(duì)于需要腎移植的患者，目前認(rèn)為還是有必要冷凍保存一些組織[19]。

3.1.2 TPTX+AT

TPTX+AT復(fù)發(fā)的原因主要與殘留的甲狀旁腺組織，即移植的甲狀旁腺組織增生有關(guān)[20]。國(guó)內(nèi)Liu等[14]薈萃分析發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期透析、特定環(huán)境(鈣磷紊亂、維生素D活性、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23異常升高等因素)可能導(dǎo)致殘留或移植的甲狀旁腺持續(xù)受到刺激，引起細(xì)胞增殖和甲狀旁腺分泌過多，導(dǎo)致SHPT復(fù)發(fā)。因此日本學(xué)者Tominaga等[21]通過研究1 000名甲狀旁腺全切加前臂自體移植患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率得出，選擇合適的甲狀旁腺組織進(jìn)行自體移植對(duì)避免移植依賴性復(fù)發(fā)非常重要。但目前對(duì)具體的移植量，國(guó)內(nèi)外都沒有明確定論，國(guó)內(nèi)大多推薦移植非結(jié)節(jié)狀增生組織30～60 mg。

自體移植最方便的部位是胸鎖乳突肌，由于復(fù)發(fā)的情況下切除前臂的移植物比頸部手術(shù)的方法更安全，所以移植部位多選前臂[14]，但目前證明完全切除前臂所有碎片而不損害肌肉功能是困難的[8]。

3.1.3 SPTX

SPTX手術(shù)能立即提供甲狀旁腺功能，減少非功能殘?bào)w的可能性[8]，并且保留了原位血供，術(shù)后發(fā)生低鈣的風(fēng)險(xiǎn)最低，但也正因?yàn)榇藦?fù)發(fā)率高于TPTX，它與TPTX+AT相比復(fù)發(fā)率還有待研究。

綜上所述，未接受腎移植的患者需要進(jìn)行永久透析，持續(xù)內(nèi)環(huán)境會(huì)刺激剩余甲狀旁腺組織的生長(zhǎng)，增加復(fù)發(fā)的可能性[15]。所以目前更多認(rèn)為復(fù)發(fā)與手術(shù)方法本身無關(guān)，而與長(zhǎng)期腎臟疾病的影響有關(guān)。Sakman等[16]在長(zhǎng)期隨訪中發(fā)現(xiàn)，在接受腎臟移植的患者中未觀察到復(fù)發(fā)。同樣的，Gasparri等[19]研究表明，SPTX的術(shù)后復(fù)發(fā)率為34.7%，但是在接受腎移植的患者中，這一比例降低到20%。因此對(duì)于不適合腎移植的患者，TPTX才是首選手術(shù)方式[9]。

在微創(chuàng)與開放的選擇中，Schneider等[22]研究顯示,接受開放甲狀旁腺切除術(shù)的患者短暫性低鈣血癥發(fā)生率高，接受微創(chuàng)的患者長(zhǎng)期復(fù)發(fā)率高，但仍有許多接受微創(chuàng)治療的患者從未復(fù)發(fā)。因此，可能是某些入路的微創(chuàng)手術(shù)無法探尋胸腺及縱膈的異位甲狀旁腺導(dǎo)致復(fù)發(fā)率增高，并非微創(chuàng)技術(shù)本身的問題。

3.2 腺體異位或數(shù)目變異

人類通常有4個(gè)甲狀旁腺，但是在位置和數(shù)量上都可能發(fā)生變異。無法識(shí)別異位或多余的腺體是術(shù)后復(fù)發(fā)的一個(gè)重要的原因。對(duì)此，美國(guó)腎臟病雜志(American journal of kidney disease，AJKD)中有研究認(rèn)為，1.5%患者因在初次手術(shù)中有腺體遺漏而需要重新探查頸部并切除殘余腺體，8.1%患者為移植物依賴性復(fù)發(fā)[21]。Pattou等發(fā)表在世界外科雜志的一項(xiàng)回顧性研究表明，30%患者發(fā)現(xiàn)了4個(gè)以上的甲狀旁腺，而異位甲狀旁腺導(dǎo)致32%持續(xù)性或復(fù)發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[9]。這種多余甲狀旁腺組織最常見的位置是頸部胸腺(80%)，并且29%例行胸腺切除術(shù)的患者胸腺標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了甲狀旁腺細(xì)胞[9]。正常甲狀旁腺的位置也不是十分固定的，更增加了手術(shù)難度。下甲狀旁腺起源于第三咽囊，最初與胸腺一起下降，因此它們的異位位置可以在下降軌跡的任何地方。上腺起源于第四咽囊，下降的長(zhǎng)度短得多[23]。異位甲狀旁腺功能亢進(jìn)最常見于胸腺內(nèi)(38%)、甲狀腺韌帶(31%)、咽后(17%)、非胸腺縱隔(7%)、甲狀腺內(nèi)(4%)、食管后(2%)和頸動(dòng)脈鞘(1%)部位[24]。綜上，胸腺是多余腺體及異位腺體的最常見位置，一項(xiàng)回顧性研究[9]顯示,沒有進(jìn)行胸腺切除的患者，他們復(fù)發(fā)HPT的風(fēng)險(xiǎn)(7/30,23%)遠(yuǎn)高于其他患者(27/230,12%)，這充分證明了在進(jìn)行甲狀旁腺切除時(shí)應(yīng)該常規(guī)進(jìn)行胸腺探查。

3.3 組織類型影響復(fù)發(fā)

結(jié)節(jié)狀增生的甲狀旁腺比彌漫性增生的腺體更容易復(fù)發(fā)，但是手術(shù)中僅憑肉眼很難準(zhǔn)確區(qū)分結(jié)節(jié)狀增生、彌漫性增生與正常甲狀旁腺。所以無論是次全切還是全切加自體移植,如果遺留了結(jié)節(jié)增生的腺體，復(fù)發(fā)率會(huì)更高，因此只有4個(gè)腺體都被找到時(shí)才能停止探查[15]，而且所有自體移植的或保留原位的甲狀旁腺組織均應(yīng)該經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)，并且應(yīng)該根據(jù)患者的個(gè)體因素決定移植量的多少。

4 預(yù)防復(fù)發(fā)的措施

4.1 完善術(shù)前定位

SHPT的手術(shù)方法應(yīng)注重預(yù)防持續(xù)性和復(fù)發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和避免術(shù)后永久性低鈣之間的平衡[15]。即使經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生，甲狀旁腺組織的術(shù)中識(shí)別仍然具有挑戰(zhàn)性，尤其是在增生不明顯的時(shí)候。因此精確的定位是預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵，最重要的一點(diǎn)是所有甲狀旁腺的定位精準(zhǔn)，包括多余的腺體[21]。在探查甲狀旁腺手術(shù)之前，應(yīng)使用99mTc-MIBI(Technetium-99m-labeled methoxyisobutyl isonitrile)掃描、超聲、CT掃描或MRI對(duì)甲狀旁腺進(jìn)行影像學(xué)檢查[10]。99mTc-MIBI掃描和超聲在檢測(cè)不同解剖部位異位腺體方面是互補(bǔ)的，超聲的優(yōu)勢(shì)在頸部，而99mTc-MIBI掃描的優(yōu)勢(shì)在縱膈。由于異位甲狀旁腺更容易在頸部發(fā)現(xiàn)，Albuja-Cruz等[24]推薦在術(shù)前應(yīng)首先考慮超聲成像，超聲在評(píng)價(jià)頸部異位甲狀旁腺異常時(shí)具有較好的敏感性和特異性，如果超聲不能定位頸部異位腺體，則應(yīng)進(jìn)行MIBI。靠近甲狀腺上極亢進(jìn)的甲狀旁腺可能具有與甲狀腺相似的回聲，并且功能亢進(jìn)的甲狀旁腺如果位于甲狀腺內(nèi)，會(huì)誤解為甲狀腺結(jié)節(jié)。此時(shí)應(yīng)在術(shù)前行細(xì)針穿刺結(jié)合細(xì)胞學(xué)檢查，穿刺物中PTH水平高可以協(xié)助診斷[25]。

4.2 胸腺切除術(shù)

由于異位及多余的甲狀旁腺主要位于胸腺內(nèi)，因此在第一次手術(shù)探查時(shí)應(yīng)常規(guī)進(jìn)行胸腺切除術(shù)，以防止前縱隔腺體的復(fù)發(fā)[9]。大部分縱膈腔異位腺體可以通過頸部切除，但11%患者需要經(jīng)胸切除異位后縱隔腺體[24]。對(duì)于較深的位置，術(shù)中可以應(yīng)用縱隔伽瑪探針，特別是當(dāng)小的甲狀旁腺腺瘤嵌入脂肪組織時(shí)[20]。根據(jù)來自德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Jason等[23]的研究推薦，術(shù)者應(yīng)該根據(jù)甲狀旁腺的發(fā)生來源系統(tǒng)地尋找，上旁腺可通過觸診充分探查氣管食管溝、咽后間隙，術(shù)中超聲也可以尋找甲狀腺內(nèi)的異位腺體，并且在有超聲證據(jù)時(shí)可以做甲狀腺的腺葉切除。

尋找缺失的下甲狀旁腺腺體應(yīng)從甲狀腺下極及其周圍軟組織，包括甲狀腺韌帶開始，并且可以進(jìn)行胸腺切除術(shù)或至少將胸腺向上拉出進(jìn)行檢查，最后甚至可以打開頸動(dòng)脈鞘[23]。如果頸部確認(rèn)沒有，可以聯(lián)合胸外科胸部尋找[23]。

4.3 術(shù)中監(jiān)測(cè)

PTH的半衰期較短，且在甲狀旁腺切除術(shù)后幾分鐘內(nèi)迅速減少，可以通過術(shù)中監(jiān)測(cè)PTH預(yù)測(cè)手術(shù)是否成功[26]。并且，瑞士學(xué)者Steffen等[6]認(rèn)為，術(shù)中PTH監(jiān)測(cè)是防止TPTX+AT手術(shù)后復(fù)發(fā)的重要工具，同樣的，美國(guó)威斯康星大學(xué)醫(yī)院的Pitt等[27]研究表明，對(duì)于三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)術(shù)中監(jiān)測(cè)PTH時(shí)，如果下降率低于50%應(yīng)該進(jìn)一步探查，從而找到多余的腺體。因此，術(shù)中甲狀旁腺檢測(cè)(intraoperative parathyroid hormone,IOPM)既可以證實(shí)手術(shù)的成功，也可以防止遺漏多余腺體[24]。但是iPTH包括完整 PTH 和PTH降解片段(non-(1-84)PTH)，腎功能不全的患者體內(nèi)non(1-84)PTH會(huì)在腎臟堆積，造成假性升高。所以Riss等[26]在進(jìn)行比較研究后推薦第三代檢測(cè)技術(shù)，其檢測(cè)結(jié)果稱之為生物全段PTH。在檢測(cè)時(shí)機(jī)上，Pitt等隨訪了接受SPTX的15例患者得出結(jié)論，SPTX后10 min內(nèi)生物全段PTH水平下降50%以上，則不需要再切除其他甲狀旁腺組織[27]。Chávez等[28]建議采用全切后PTH下降>90%來預(yù)測(cè)手術(shù)是否成功，如果下降水平不達(dá)標(biāo)可以加測(cè)PTH30，也同樣有效。目前認(rèn)為，由于腎功能受損會(huì)導(dǎo)致PTH腎清除延遲，所以術(shù)中PTH水平監(jiān)測(cè)要達(dá)到25 min[27]。

99mTc-MIBI引導(dǎo)可以在術(shù)中通過伽瑪探針探測(cè)到幾個(gè)可疑的區(qū)域，從而快速尋找、識(shí)別甲狀旁腺，容易發(fā)現(xiàn)變異甚至異位甲狀旁腺，提高手術(shù)成功率。但是無法檢測(cè)胸骨后的異位腺體[29]。

5 復(fù)發(fā)的治療措施

具有高危復(fù)發(fā)因素的患者在甲狀旁腺切除術(shù)后應(yīng)盡早進(jìn)行腎移植，因?yàn)槟I功能紊亂是復(fù)發(fā)的關(guān)鍵[16]。在治療復(fù)發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)時(shí)，具有與術(shù)前SHPT相同的治療原則，非手術(shù)治療無效后選用手術(shù)治療[30]。區(qū)分是前臂移植物復(fù)發(fā)還是遺漏了腺體，德國(guó)學(xué)者Schlosser等[31]推薦可以采用改良的卡薩諾瓦試驗(yàn)：使種植了甲狀旁腺移植物側(cè)手臂全缺血，在缺血前、缺血期間，由對(duì)側(cè)手臂采血測(cè)量iPTH。4 min內(nèi)iPTH下降超過50%為前臂移植物復(fù)發(fā)，10 min后iPTH水平幾乎保持不變或下降不超過20%則復(fù)發(fā)的原因?yàn)轭i部遺漏腺體。

如果是術(shù)中遺漏了腺體則應(yīng)該行頸部探查切除，如果是移植物復(fù)發(fā)，則應(yīng)該在超聲引導(dǎo)下切除移植物。當(dāng)計(jì)劃再次手術(shù)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行多次影像學(xué)檢查，以準(zhǔn)確定位異位或增生的甲狀旁腺。必須切除所有可能的甲狀旁腺，以防止再復(fù)發(fā)[12]。在行第二次頸部探查時(shí)，頸部瘢痕會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)與周圍組織粘連，術(shù)中喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)有助于降低雙側(cè)喉麻痹的發(fā)生率，提高安全性及成功率。因此西班牙學(xué)者Pardal-Refoyo等[32]推薦，應(yīng)該在所有高危甲狀旁腺切除術(shù)患者中使用神經(jīng)監(jiān)測(cè)。

移植方法有切開移植和注射器肌肉內(nèi)注射2種，雖然經(jīng)研究表明復(fù)發(fā)的比例無差異，但目前更推薦注射器注射法。原因是瘢痕不明顯、產(chǎn)生功能快，關(guān)鍵是移植區(qū)域比較集中，如果需要二次手術(shù)切除，手術(shù)相對(duì)簡(jiǎn)單[33]。并且，對(duì)于移植深度來說，相較于肌肉內(nèi)移植，皮下注射復(fù)發(fā)后切除移植物更簡(jiǎn)單[34]。

6 結(jié)論

腎功能衰竭繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)藥物治療無效時(shí)手術(shù)治療是安全且有效的，但術(shù)后甲狀旁腺功能亢進(jìn)復(fù)發(fā)是一個(gè)影響手術(shù)推廣的關(guān)鍵問題。SPTX與TPTX+AT術(shù)后復(fù)發(fā)的原因主要是由于長(zhǎng)期透析、特定環(huán)境會(huì)刺激殘存的甲狀旁腺細(xì)胞增生。復(fù)發(fā)的次要原因是由于甲狀旁腺的解剖變異以致術(shù)中探查時(shí)難以發(fā)現(xiàn)所有腺體。此外，甲狀旁腺結(jié)節(jié)性增生比彌漫性增生具有更高的復(fù)發(fā)率，不同術(shù)式也會(huì)影響復(fù)發(fā)率。有效預(yù)防復(fù)發(fā)的因素包括精確的術(shù)中定位、術(shù)中仔細(xì)的探查、常規(guī)胸腺切除以及術(shù)中PTH監(jiān)測(cè)。術(shù)中喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)可以有效降低術(shù)中神經(jīng)損傷率，適用于高危患者及術(shù)后復(fù)發(fā)后第二次的頸部探查。盡管手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加，但是術(shù)后復(fù)發(fā)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)仍推薦手術(shù)治療。