連續流重氮化反應技術研究進展

樂型茂，朱相武，周嘉第，余志群*

（1.浙江工業大學綠色制藥協同創新中心，浙江 杭州 310014；2.浙江成漢思創化工設備有限公司，浙江 湖州 313200）

重氮化反應是芳香一級胺或脂肪伯胺在亞硝酸或亞硝酸鹽及過量酸在低溫作用下生成重氮鹽的反應，是很多反應（如Sandmeyer，Gattermann,Schiemann,Gomberg -Bachmann,Pschorr,Heck 反應等）的重要歷程。傳統的釜式重氮化反應通常是在低溫條件下緩慢滴加亞硝酸鈉溶液，具有以下幾個特點：（1）重氮化合物與未參與反應的反應物保持接觸的時間長，會引發許多副反應；（2）反應放熱，釜式反應釜傳質傳熱能力差，容易存在局部熱點；（3）自動化程度低，易導致重氮化反應釜發生爆炸[1-2]。這些問題都限制了其大規模生產[3-4]。因此，開發高效安全的重氮化反應技術是目前化工行業的迫切需求。

連續流技術在近30 年經歷了從基礎研究到工業應用的快速發展，已經成為一種成熟的技術[5-7]。與常規釜式反應器相比，連續流技術的優勢包括以下幾點：（1）更高的傳熱傳質效率；（2）能精確地控制反應參數；（3）得到的產品質量穩定性高；（4）操作過程物料在線量少，更安全；（5）生產規模放大容易。因此，將連續流技術應用于重氮化工藝，可以有效解決傳統釜式重氮化工藝的不足。

本文對連續流重氮化反應技術的研究進展進行概述。

1 脂肪胺重氮化及其應用

1.1 重氮甲烷的合成及應用

重氮甲烷在有機合成中是一種重要的甲基化試劑，在甲基化反應中由于其高活性縮短了反應時間。然而重氮甲烷本身是一種強致癌物和過敏原，具有很高的毒性且易爆，限制了其早期工業生產規模。Lee 等[8]首次設計出50 t/a 的連續流操作工藝，該工藝單個反應器重氮甲烷的產量為90 g/h，其中15 wt%的KOH 水溶液和20 wt% 二甲基亞硝基苯磺酰胺(Diazald) 的二甲基亞砜（DMOS）溶液以1.2:1 的摩爾流量比，得到氣相重氮甲烷的收率高達96%。Struempel 等[9]使用微反應技術合成了重氮甲烷并將其與苯甲酸反應生成了苯甲酸甲酯。Emiliano 等[10]采用康寧低流量心型模塊反應器合成苯甲酸甲酯。Ram 等[11]利用雙微通道反應器實現重氮甲烷的原位生成、分離與反應整個過程，在反應器中使用了PDMS 膜，將生成的重氮甲烷通過膜與苯酚、酰氯、醛和羧酸反應（Scheme 1），但該技術產量較小，且使用其他有機溶劑會導致PDMS 膜的效率下降。Mastronardi 等[12]對其進行了改進，設計了一種含內管的管式反應器，其中設備的內管采用聚四氟乙烯AF-2400 材質(內徑0.8 mm，外徑1 mm，長4 m)，具有耐腐蝕性和疏水性，反應器的外管是普通聚四氟乙烯(內徑1.59 mm，外徑3.2 mm，長4 m)。重氮甲烷由Diazald 和KOH 在內管中合成，通過內管擴散至外管參與后續的反應(Scheme 2)。由于重氮甲烷通過膜的過程是以擴散為主導的，濃度差是其擴散速率的主要影響因素，上述重氮甲烷連續流合成裝置都要求重氮甲烷在反應液中達到較高的濃度，為此Dallinger 等[13]設計了另一種新型管式反應器(Scheme 3)用于解決這類問題。重氮甲烷在管內合成，管式反應器浸沒在苯甲酸溶液中，生成的重氮甲烷更快地通過擴散作用進入瓶中發生反應。該方法得到的無水重氮甲烷可以用于α 位氯代酮類化合物的合成，收率達到88%以上，此外還應用于吡唑環的合成。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

1.2 烷烴類重氮化合物的合成及應用

Tran 等[14]提出運用流動化學將重氮化合物合成后的重氮流立刻轉移到另一個模塊進行無金屬催化sp2-sp3交叉偶聯反應。與傳統釜式工藝相比，在連續流重氮偶聯反應中反應條件溫和。其中，重氮化合物是通過腙類化合物經過MnO2催化在室溫條件下形成，將其與硼酸類化合物偶聯，并對反應過程進行動力學分析，證明了中間體的存在，給出了更具體的機理(Scheme 4)。在進一步的研究中，Roda 等[15]將其運用到環丙烷的合成中(Scheme 5)。

Scheme 4

Scheme 5

Bartrum 等[16]使用連續流方法合成了重氮酯，并在連續流中將其與P-H、S-H 和亞硫酸鹽進行碳烯的插入反應，得到α-磺?；ヮ惢衔?。該方法在合成α-磺?；ヮ惢衔锏倪^程中不使用鹵代烴，原子利用率高，產生的副產物只有水和氮氣。Audubert 等[17]報道了一種在四氫呋喃中用1,3-二亞硝酸丙酯對甲胺進行重氮化的連續流工藝，并將其和多種羧酸，在90 ℃的條件下，20 min 內合成甲酯。該方法適用于芳胺、烷基胺等，在較大的官能團也能得到較高收率的酯(Scheme 6)。

Scheme 6

2 芳香胺重氮化及其應用

2.1 連續流偶氮類化合物合成

偶氮類化合物的偶氮基團能夠吸收一定波長的可見光，是染料中品種最多、應用最廣的化合物。Wootton 等[18]首次在微通道反應器中進行重氮化反應，合成了偶氮染料蘇丹紅Ⅰ(Scheme 7)。將苯胺、鹽酸溶解于水和N，N 一二甲基甲酰胺（DMF）中作為第一股原料，第二股原料為亞硝酸鈉溶解于水和DMF，在第一次混合后得到的重氮化反應液與第三股原料(β-萘酚、氫氧化鈉溶解于水和DMF)進行偶聯得到蘇丹紅Ⅰ，雖然只得到52%的收率，但是其為連續流重氮化反應中存在熱不穩定中間體的工藝提供改進思路。

Scheme 7

Akwi 等[19]在LTF-MS 微反應器內合成1-[(2,4-二甲苯基)偶氮]-2-萘酚(蘇丹II)偶氮染料(Scheme 8)，對其進行了單因素考察。將實驗數據用STATISCA 12 -Statsof 進行擬合得到在最佳反應溫度為25 ℃、最佳反應液pH 為8.5 的條件下，轉化率達到98%，并用實驗驗證了在微反應器中流速對反應轉化率的影響較小。同時合成了一系列的偶氮化合物如4-苯基偶氮酚(溶劑黃7)，并進行了規模放大試驗，與微反應器進行對比，雖然轉化率有所下降，但可通過增加停留時間以提高轉化率。

Scheme 8

Wang 等[20]報道了在大流量(10～70 mL/min)下重氮化反應及偶氮合成的兩步連續化生產工藝，并對重氮偶合反應過程中不同影響因素分別進行探究。當亞硝酸鈉和苯胺的摩爾比為1.06:1，進料溫度為25 ℃；偶聯組分初始pH 為10，進料溫度為21 ℃；反應總流量為60 mL/min，停留時間為8 s，產率均大于90%，其中甲基橙收率為94%。

Qin 等[21]組建了一個簡單的氣液固三相流反應器(Scheme 9)，使用該反應器在線合成了一種新型的四面體結構的CuBr，并通過閥門的控制在填料塔內自動填充和洗滌，將苯胺溶液和氧氣混合進入填料塔合成偶氮苯。其中自制的催化劑具有更好的粒徑均勻性、分散性。通過對照，證實了該催化劑比市售的催化劑能得到更高產率的偶氮化合物。在合成偶氮化合物中考察了氧氣的流量、苯胺的流量、溫度和吡啶當量，最終在氧氣流量和苯胺流量分別為10 mL/min 和0.16 mL/min，吡啶摩爾當量為1，反應溫度為110 ℃，反應時間為5 min，得到98%液相收率的偶氮苯。該方法與傳統間歇式反應器相比，提高了反應效率、生產率和產品純度，副產物少。

Scheme 9

2.2 連續流重氮-脫氮反應

重氮化合物除了合成偶氮化合物以外，另一種是在形成重氮結構后與富電子結構發生取代反應，如發生Sandmeyer 反應和Gattermann 反應，在芳環上引入鹵素或氰基；發生Schiemann 反應，在芳環上引入氟；Meerwein arylation 反應等。這些反應在形成重氮鹽后都面臨著中間體不穩定，在大的反應釜中混合層和未混合層容易接觸，會形成大量偶合副產物。Fortt 等[22]在連續流中合成偶氮染料后對連續流Sandmeyer 反應進行研究，使用微反應器在無水條件下以亞硝酸異戊酯作為重氮化試劑進行重氮化反應。比較了常規釜式反應器與微反應器的產率，后者產率提高了約20%。由于反應中有氮氣生成，氣體的生成會對反應的混合造成影響，造成空隙體積在反應器中的停留時間比設計的停留時間小，未對該過程進行條件優化。

Malet-Sanz 等[23]完成了連續流Sandmeyer 碘化反應，通過縮短停留時間和提高反應溫度，減少了偶氮副產物，提高了收率。在得到較高收率的基礎上，又加大了流速和管長，使反應規模從1.5 mmol 擴大到45 mmol，在流速為1.6 mL/min、停留時間為25 min、反應溫度為60 ℃下，4-碘苯甲腈的分離收率達91% (Scheme 10)。

Malet-Sanz 等[24]在連續流反應器中進行重氮化-氯磺?；磻?Scheme 11)，選取合適的銅配體和進料方式，解決了反應中生成大量固體導致管道堵塞的問題，該工藝減少了鹽酸的使用，最終得到2-氰基-3-甲基-苯磺酰氯，收率為95%，純度為95%。

Yu 等[25]開發了一種安全、高效的2-(氯磺?；? 苯甲酸甲酯半連續重氮化-氯磺?；に?Scheme 12)，重氮化部分鄰氨基苯甲酸甲酯、鹽酸和亞硝酸鈉的摩爾流量比為1.0:3.0:1.1，反應裝置是內徑為3 mm 的Hastelly C276 管式反應器，反應溫度為20 ℃，停留時間為20 s，氯磺化釜中亞硫酸氫鈉和氯化亞銅用量分別為1.75 摩爾當量和0.01 摩爾當量，偶氮副產物低于0.1%。優化條件后，連續流將重氮化步驟的反應時間從30 min縮短至20 s，收率為95%，純度為98%。該工藝提供了一種連續流和傳統釜式相結合的思路，在連續流中合成不穩定的重氮鹽中間體，快速地進行下一階段的反應。

Scheme 10

Scheme 11

Scheme 12

Yu 等[26]以鄰氟苯胺作為原料分步優化了Balz Schiemann 反應的兩個步驟，即四氟硼酸重氮鹽的合成和鄰二氟苯的合成。重氮化反應在恒溫油浴中進行，反應器由內徑為8 mm 的哈氏合金C276 管構成，四氟硼酸、鹽酸和鄰氟苯胺的摩爾流量比為1.2:1.8:1，重氮化反應溫度為20 ℃，氟化脫氮溫度為200 ℃，兩步停留時間分別為10 s和2 min，最終主產物的收率從釜式的78.6%提升到90%，純度為99.6%。其發揮了連續流反應器高傳質、高傳熱的優勢，且該工藝可應用于其他類似化合物的制備，通過增加反應器尺寸或操作多個反應器進行大規模放大。

Liu 等[27]開發了一種安全、高產的間二氟苯的連續流合成工藝(Scheme 13)，運用連續流工藝在傳質和傳熱方面的優勢，降低了副產物的生成，減少了酸的用量。此外，加入二氯甲烷降低了反應的熱效應和副產物的形成，與傳統釜式工藝相比，反應時間從1 h 縮短到40 s，反應溫度從-14 ℃～-5 ℃提升到0 ℃，鹽酸的用量從12 摩爾當量減少到3.6摩爾當量，分離收率從65%提升到85%。

Scheme 13

D’Attoma 等[28]研究了一種將Sandmeyer 氯化從傳統釜式氯化轉變為安全的連續流氯化的工藝。以亞硝酸叔丁酯作為重氮化試劑，乙腈作為溶劑，氯化銅作為氯源，加入乙二醇作為助溶劑，在1 mm 內徑的PTFE 管內進行反應(Scheme 14)。為了解決脫氮產生大量的氮氣對背壓閥和停留時間的影響，設計了氣液分離瓶，最終得到2-硝基-4-甲基氯苯的分離收率達87%，該裝置的產能達到5.61 g/h。

Scheme 14

Ahmed 等[29]在微反應器中對液液兩相的段塞流進行研究，以對硝基苯基乙酸酯在氫氧化鈉中水解的兩相反應作為研究對象，考察了在微反應器中分段流的長度、反應溫度、微反應器的材質對水解收率的影響。與釜式反應器相比，提高了效率。將結果應用于重氮化Heck-Matsuda 反應(Scheme 15)，反應時間為20 min，得到二苯乙烯的產率為79%，傳統釜式反應20 h 才能得到83%的收率，大大提升了反應效率。

Scheme 15

Oger 等[30]在連續流中研究了重氮化Heck-Matsuda 反應(Scheme 16)，使用鈀作為固載催化劑，芳胺和亞硝酸叔丁酯的摩爾流量比為1:1.5，總流速為0.3 mL/min，反應溫度為40 ℃～60 ℃，篩選條件后得到一系列苯乙烯類化合物，產率在50%～85%之間。通過該方法合成粗產物的鈀殘留降低至ppm 級。Chernyak 等[31]使用連續流反應器在反應條件溫和的情況下進行了重氮化-Meerwein芳基化反應。Tan 等[32]以2-氨基-6-硝基苯甲酸為原料，在連續流反應器經過重氮化和Diels-Alder 反應(Scheme 17)，解決了在傳統釜式反應器中存在烷基亞硝酯易燃、中間體易爆等隱患。其中亞硝酸異戊酯在連續流反應器中合成，加入靜態混合器中加強了液液兩相的傳質，提高了反應速率，最終亞硝酸鈉和異戊醇投料比為1.05:1，反應溫度為0 ℃，停留時間為200 s，產率為96%；重氮化部分芳胺和亞硝酸異戊酯的摩爾流量比為1.0:1.02，反應溫度為0 ℃，停留時間為20 s，Diels-Alder 反應部分環戊二烯和芳胺摩爾流量比為1.0:3.0，反應溫度為120 ℃，停留時間為30 s，產率為85%，純度為99%。該連續流工藝大大提升了產率和產物的純度（傳統釜式的產率為72%、純度為95%）。

Scheme 16

Scheme 17

3 重氮化反應理論基礎研究

重氮化反應是精細化工中常見的反應，但是由于重氮化反應的副反應多，一般條件下重氮化合物生成較快，對于重氮化反應的理論研究較少。

Xue 等[33]采用停留光譜技術（stopped-flow）測得了對硝基苯胺與亞硝酸重氮化反應的動力學參數，揭示了對硝基苯胺重氮化反應是一種二級反應，對硝基苯胺重氮化反應的活化能為37.79 kJ/mol，指前因子為6.95 × 108L·(mol·s)-1。該動力學模型的反應速率常數的理論值與實驗值吻合良好，實驗值和理論值的偏差為7.1%，為日后工藝優化提供了理論數據和指導。

Shukla 等[34]在連續流中對重氮化反應的選擇性問題進行了研究，建立了模型和放大的方法，對直管、盤管、夾管和AmAR3 流動反應器這四種反應器的各個參數對重氮鹽收率的影響進行了系統性分析，得到了重氮化反應的產率與混合、分散、反應動力學、操作溫度和停留時間的關系。采用分布停留時間和等溫軸向擴散模型估算了混合時間，并通過模型將各反應器不同停留時間下產率的預測值和實驗值進行比較，通過軸向擴散模型和中央組合設計(CCD)對直管進行工藝優化，并按照模型放大到重氮化專用的AmAR3 連續流反應器。

Shukla[35]在連續流中對重氮化-Meerwein 芳基化反應的選擇性進行了研究，其根據主反應與各個副反應機理建立了集總動力學模型，其中還估算了重氮化管式反應器中實際體積隨生成的氮氣引起活體積的變化，計算了有效體積。最終得到甲基丙烯酸和3,4-二氯苯胺的摩爾流量比為5:1，催化劑氯化亞銅用量為2 mol%，溫度為70 ℃，得到最高的反應收率為90.32%。

4 總結

（1）進入二十一世紀后，連續流重氮化反應技術逐漸興起，將連續流反應技術應用于重氮化反應，可以提高反應效率，降低由于重氮鹽累積造成安全事故的可能性。利用連續流反應返混小的特點，能夠有效提高反應的選擇性，可通過增加反應器數量或者擴大反應器尺寸，實現生產規模的放大。

（2）在重氮化反應中，仍然有一些問題需要解決。流動性問題：重氮化反應的副產物水溶性較差，易引起管道堵塞；產氣問題：諸多重氮化反應會涉及到氮氣的釋放，雖然在實驗室中可以通過安裝背壓閥或使用特殊材料的管壁內膜解決，但應用到工業中會因產氣量過大造成管式反應器爆炸；廢酸廢水問題：大部分重氮化反應以亞硝酸鈉作為重氮化試劑，為了減少副反應，需要添加高濃度的酸，會產生大量廢酸。

（3）化學工業是我國國民經濟的重要支柱，本文介紹的案例大多局限于實驗室研究階段。近十年以來，輸送裝置的更新、管道設計更加合理，連續流重氮化反應技術也開始從實驗室規模到中試，最終應用到大生產中。