早期胃癌內鏡黏膜下剝離術后出血危險因素的Meta分析*

趙祥祿，管鑫，陳融，姜相君，曲海霞

（青島大學附屬青島市市立醫院消化內二科，山東青島 266011）

胃癌是導致癌癥患者死亡的原因之一，死亡率居全球第四位[1]。胃癌的早期發現和治療是改善患者預后的關鍵， 內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）已經廣泛應用于早期胃癌（early gastric cancer，EGC）的治療中，是EGC 的標準治療方法[2]。有研究[3]報道，采用內鏡下根治術治療EGC，5年生存率可達91%以上，但手術有一定的操作要求和難度，常導致術后出血等并發癥[4]。目前，國內外關于內鏡黏膜下剝離術后出血（post-endoscopic submucosal dissection bleeding，PEB）的發生原因尚存在爭議，且國內相關研究樣本量較少，得出的結論也較為單一。本文通過文獻篩選，納入國內外相關高質量文獻9篇，共獲取病例5 719例，進一步擴大了臨床研究樣本量，并通過Meta 分析進行綜合評分，以期為評估EGC 患者發生PEB 的風險提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索2010年1月1日-2021年5月1日國內外發表的關于EGC 發生PEB 相關危險因素的研究。檢索的數據庫有：中國知網、萬方、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫，PubMed、Embase、谷歌學術、Cochrane Library 和Web of Science。英文檢索詞包括：EGC、ESD、mucosal resection、endoscopic、mucosal resections、 endoscopic mucosal、 strip biopsy、endoscopic mucous membrane resection、 blood loss、postoperative、postoperative blood、postoperative blood loss、hemo hemorrhages 和postoperative；中文檢索詞包括：早期胃癌、術后出血、危險因素和內鏡黏膜下剝離術等。

1.2 納入標準

①確診EGC 并經過ESD 治療的患者；②研究中連續變量使用均數±標準差（±s）比較，分類變量提供及95%CI；③高質量文獻。

1.3 排除標準

①綜述、Meta 分析、個案報道和會議紀要；②動物研究；③無法獲取全文的文獻；④數據無法進行比較的研究。

1.4 文獻數據提取

兩位評審員使用統一標準獨立收集數據，不一致的地方協商后決定。協商不一致的交由第三方裁決，按照既不縮小范圍又不刻意擴大范圍的原則。提取內容包括：文獻題目、作者、發表時間、納入的數據年份、樣本量和出血的危險因素（性別、術中發現潰瘍陽性、使用抗血栓類藥物、腫瘤位置、高血壓、操作時間、病灶切除大小和浸潤深度）。

1.5 文獻質量評價

對納入的文獻使用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）進行評估，包括：評估暴露和未暴露隊列的選擇，兩個隊列的可比性，以及結果三個方面。大于5 分為高質量文獻，低于5 分為低質量文獻。本研究所選取的文獻均為5分以上的高質量文獻。

1.6 統計學方法

選用RevMan 5.3進行統計分析，二分類連續性變量使用均數差（mean difference，MD）和95%CI進行比較，二分類資料使用比值比（odds ratio，）和95%CI 進行比較。數據中的異質性使用I2檢驗，若I2≥50%且P≤0.1，則認為各研究之間異質性較大，采用隨機效應模型分析異質性原因，結合臨床實際來處理統計學結果；若I2＜50%且P＞0.1，則認為數據異質性較低，采用固定效應模型分析；異質性較高的進一步行敏感性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入選文獻和質量評價結果

初檢獲得7 842 篇文獻，經反復剔除篩選，閱讀題目和摘要，排除與本研究無關的文獻后，進一步閱讀全文，最終納入9 篇文獻[5-13]。其中，中國2篇[12-13]，日本6 篇[5，7-11]，韓國1 篇[6]。研究病例共5 719 例。其中，男4 228 例，發生PEB 233 例；女1 491 例，發生PEB 49 例；PEB 總發生率為4.93%（282/5 719）。納入的文獻中，8 篇為病例對照研究[5，7-13]，1 篇為前瞻性隊列研究[6]。文獻篩選流程及方法見圖1。納入文獻的基本信息見附表。

附表 納入文獻的基本信息Attached table Basic information of included studies

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of study selection

2.2 Meta分析結果以及森林圖

2.2.1 性別共9篇文獻[5-13]分析了性別關于EGC發生PEB 的影響。I2=0，無異質性，采用固定效應模型分析，結果顯示：男性是EGC 發生PEB 的危險因素，男性EGC 發生PEB 的風險明顯高于女性（：1.73，95%CI：1.26～2.37）。見圖2。

圖2 性別比較的森林圖Fig.2 Forest plot of comparison of sex

2.2.2 術中發現潰瘍陽性8 篇文獻[5-12]研究了術中發現潰瘍陽性關于EGC 發生PEB 的影響。I2=53%，有異質性，采用隨機效應模型，進一步分析異質性來源，顯示異質性來源于臨床數據[7]，該研究納入的潰瘍為二次內鏡下發現的，是ESD 造成的潰瘍，與其他研究為術中發現的潰瘍明顯不一致（圖3）。去除森林圖中MATSUMURA 的研究后，I2=52%，仍有異質性，采用隨機效應模型分析，結果顯示：術中發現潰瘍陽性的患者與未發現潰瘍陽性的相比，EGC 發生PEB 的風險增加（：1.83，95%CI：1.04～3.22）。見圖4。

圖3 術中發現潰瘍陽性的森林圖Fig.3 Forest plot of intraoperative positive ulcers

圖4 去除MATSUMURA的研究后得到的森林圖Fig.4 Forest plot after removing MATSUMURA's study

2.2.3 抗血栓類藥物9 篇文獻[5-13]分析了抗血栓類藥物關于EGC 發生PEB 的影響。I2=42%，異質性較低，采用固定效應模型分析，結果顯示：使用抗血栓類藥物的患者更容易發生PEB（：2.17，95%CI：1.65～2.86）。見圖5。

圖5 抗血栓類藥物的森林圖Fig.5 Forest plot of antithrombotic drugs

2.2.4 高血壓5 篇文獻[5-6，9，11，13]分析了高血壓類于EGC 發生PEB 的影響。I2=18%，異質性低，采用固定效應模型分析，結果顯示：高血壓對EGC 發生PEB 沒有影響（：0.89，95%CI：0.59～1.32）。見圖6。

圖6 高血壓的森林圖Fig.6 Forest plot of hypertension

2.2.5 上1/3 胃癌7 篇文獻[5-9，11，13]分析了上1/3胃癌關于EGC 發生PEB 的影響。I2=36%，異質性低，采用固定效應模型分析，結果顯示：上1/3 胃癌發生PEB 的風險低于非上1/3 胃癌的患者（：0.61，95%CI：0.38～0.98）。見圖7。

圖7 上1/3胃癌與非上1/3胃癌比較的森林圖Fig.7 Forest plot of comparison between the upper 1/3 gastric cancer and non-upper 1/3 gastric cancer

2.2.6 病灶切除大小7 篇文獻[5-11]分析了病灶切除大小關于EGC 發生PEB 的影響。I2=0，無異質性，采用固定效應模型分析，結果顯示：切除病灶越大，EGC 發生PEB 的風險越高（MD：5.30，95%CI：3.32～7.29）。見圖8。

圖8 病灶切除大小的森林圖Fig.8 Forest plot of lesion size excised

2.2.7 操作時間6篇文獻[5，8-12]研究了操作時間關于EGC 發生PEB 的影響。I2=0，無異質性，采用固定效應模型分析，結果顯示：操作時間越長，EGC發生PEB 的風險越高（MD：12.48，95%CI：1.72～23.23）。見圖9。

圖9 操作時間的森林圖Fig.9 Forest plot of operation time

2.2.8 浸潤深度7 篇文獻[5，7-11，13]分析了浸潤深度關于EGC 發生PEB 的影響。I2=0，無異質性，采用固定效應模型分析，結果顯示：位于黏膜下層的EGC 發生PEB 的風險高于局限于黏膜層的EGC 患者（：1.53，95%CI：1.04～2.26）。見圖10。

圖10 浸潤深度的森林圖Fig.10 Forest plot of infiltration depth

3 討論

ESD 已成為臨床上治療EGC 的首選方式。KOSAKA 等[14]分析472 例EGC 患者術后5年生存率，經過ESD 治療后，5年生存率為83.1%，且沒有1 例因ESD治療而死亡的病例。這表明：ESD是治療EGC的一種安全有效的方法。由于ESD操作難度較大，時間較長，存在PEB等一系列并發癥，甚至可能會發生失血性休克等嚴重并發癥。目前，對于術后出血的影響因素存在不同的研究觀點，本文通過Meta 分析進一步系統分析了EGC 患者ESD 術后發生PEB 的危險因素。本研究分析了性別對EGC 發生PEB 的影響，匯總了5 719例病例。其中，男4 288例，女1 491例，結果顯示：男性是EGC 發生PEB 的危險因素，與SATO 等[10]的結論相同。本文也證實：術中發現潰瘍陽性是EGC 發生PEB 的危險因素。有研究[15]認為，胃潰瘍的發生與幽門螺旋桿菌感染以及使用非甾體抗炎藥、阿司匹林和非阿司匹林抗血小板藥物等有關，這些因素也會增加胃潰瘍出血的風險。發生PEB的患者既往有抗血栓類藥物的服藥史，這本身也會導致潰瘍。有研究[16]指出，高血壓是發生消化道內鏡術后出血的高危因素，但在本研究中并未發現兩者之間的關聯。

抗血栓類藥物（包括抗血小板藥物和抗凝藥物）會增加胃癌PEB 的發生風險[7，17-21]。目前，臨床上也有很多關于抗血栓類藥物與出血風險的研究：①減少藥量：在手術期間可使用小分子量阿司匹林進行抗血栓治療，HORIKAWA 等[22]的研究證實了其有效性；②使用替代療法：目前有肝素橋接療法，可以在停用抗血栓類藥物期間使用肝素代替，但也有研究[23]指出，使用肝素橋接會增加出血風險；③增加質子泵抑制劑藥物用量：IZUMIKAWA 等[24]指出，即使使用雙倍劑量的質子泵抑制劑，出血風險也不會降低；④推遲使用抗血栓類藥物時間：KOH 等[19]指出，可以推遲再次使用抗血栓類藥物的時間，術前7 d 停用抗血栓類藥物可預防發生PEB，術后出血主要是重新使用抗血栓類藥物導致的，推遲抗血栓類藥物使用可以降低出血風險；⑤使用鉀離子競爭性酸阻滯劑：KAGAWA 等[25]指出，沃諾拉贊是一種鉀離子競爭性酸阻滯劑，發揮作用更快，可以有效預防ESD帶來的出血風險。

本研究顯示，操作時間和病灶切除大小是EGC發生PEB的危險因素。兩者具有相關性，操作時間延長，可能會加大創面，增加出血風險；切除病灶越大，創面越大，術后愈合就越慢，可能會加大血管損傷，發生PEB的風險也隨之增加。有學者[26]認為，胃上1/3 的胃癌手術難度較大，操作時間延長，會增加出血的風險。但在本研究中發現，上1/3 胃癌發生PEB 的風險低于非上1/3 胃癌的患者（：0.61，95%CI：0.38～0.98），國外也有研究[27]指出腫瘤位置與EGC 發生PEB 不存在相關性，推測可能與納入指標有區別有關。本研究還發現，位于黏膜下層的EGC發生PEB的風險會明顯升高，與YOO等[28]報道一致，其指出：黏膜浸潤越深會增加出血風險。對于PEB的應對策略，臨床上有很多措施：KIM等[29]指出，二次內鏡可以及時發現可能出血的病灶，降低出血風險，有許多文獻也證實了二次內鏡的有效性[30-31]；也有研究[32]認為，二次內鏡會增加創面負擔，減慢愈合速度，不利于預防出血。

本文也存在一定的局限性：①納入的隨機對照研究較少；②納入研究總數較少，未能進行發表偏倚的分析；③僅納入中國、日本和韓國的研究。日本和韓國EGC篩查計劃開展較早，手術預后較好[33-34]，特別是日本胃癌Ⅰ期和Ⅱ期的5年存活率超過70%，遠遠高于其他國家[35]。日本和韓國關于胃癌ESD的研究數據較多且相對完整，而其他國家相關研究較少，可比性亦不高，故進行篩除。今后其他國家有類似高質量文章發表，仍需進一步納入研究。

綜上所述，上述導致EGC 發生PEB 的危險因素往往不是單一存在的，如使用抗血栓類藥物會增加出血風險，也會導致潰瘍，而潰瘍會進一步增加出血風險；切除病灶越大，需要的操作時間越長，兩者聯合進一步增加了出血的風險。因此，臨床上評判出血風險時，應綜合考慮可能會導致PEB的危險因素，并采取及時有效的措施進行預防。