清瘟敗毒飲加減聯(lián)合血液凈化治療膿毒癥合并ARDS痰毒蘊(yùn)肺證臨床觀察

廖 楊，聶 莎，肖春燕，易 瓊，丁 燦，戴飛躍*

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007)

急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)是ICU病房中較常見的危重癥疾病之一，常繼發(fā)于嚴(yán)重感染、燒傷等疾病，是指因肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及/或肺泡上皮細(xì)胞損傷后繼而導(dǎo)致的以頑固性低氧血癥等為特征的一類臨床綜合征[1]。膿毒癥是感染性疾病的一種嚴(yán)重狀態(tài)，它是ARDS發(fā)病的重要誘發(fā)因素[2]。研究表明，膿毒癥患者體內(nèi)通常存在以下一種病理過(guò)程：大量?jī)?nèi)毒素入血，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)大量炎癥介質(zhì)如TNF-α、IL-6等瀑布樣釋放，進(jìn)而誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，炎癥介質(zhì)隨著血液循環(huán)擴(kuò)散至全身，繼而累及全身多個(gè)臟器[3]，在此過(guò)程中肺部損傷首當(dāng)其沖。膿毒癥合并ARDS的治療措施仍以積極治療原發(fā)病(處理感染灶)、抗感染、機(jī)械通氣及血液凈化等臟器支持記憶對(duì)癥支持治療為主。目前，聯(lián)合中醫(yī)藥治療ARDS在臨床上已取得諸多療效[4-5]，本研究通過(guò)對(duì)清瘟敗毒飲加減聯(lián)合血液凈化治療膿毒癥合并ARDS患者的療效進(jìn)行觀察分析，以探討其臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科在2019年6月至2020年12月收治的、符合納入標(biāo)準(zhǔn)的膿毒癥合并ARDS患者60例，按收治順序編號(hào)并采用隨機(jī)數(shù)字表法按1∶1隨機(jī)分為對(duì)照組和聯(lián)合組，對(duì)照組30例，其中男性16例，女性14例，年齡在44～91歲，平均(72.33±10.45)歲，APACHE-Ⅱ評(píng)分(18.29±5.18)分；聯(lián)合組30例，其中男性16例，女性14例，年齡在45～90歲，平均(74.32±9.83)歲，APACHE-Ⅱ評(píng)分(17.97±4.99)分。經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析，兩組患者年齡、性別、APACHE-Ⅱ評(píng)分等資料比較P>0.05，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：入選患者均同時(shí)符合歐洲危重癥醫(yī)學(xué)會(huì)和美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)在2016年聯(lián)合發(fā)布的“膿毒癥和膿毒癥休克診療共識(shí)”中膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，以及歐洲危重癥協(xié)會(huì)2012年制定的ARDS“柏林標(biāo)準(zhǔn)”[7]。中醫(yī)診斷以《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中“喘證”的辨證標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，結(jié)合臨床實(shí)際，經(jīng)科室兩名副主任醫(yī)師及以上職稱的醫(yī)師同時(shí)辨證符合痰毒蘊(yùn)肺證者。

1.3 納入、排除及脫落標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合膿毒癥合并ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)且符合中醫(yī)辨證屬痰毒蘊(yùn)肺證。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲；②嚴(yán)重心、肺、肝、腎等臟器功能衰竭；③患有終末期腫瘤、艾滋病等預(yù)后極差疾病；④有嚴(yán)重凝血功能紊亂及高危出血傾向；⑤GCS評(píng)分<8分；⑥過(guò)敏體質(zhì)；⑦妊娠期及哺乳期婦女；⑧針對(duì)此次疾病使用過(guò)激素治療；⑨針對(duì)此次疾病使用過(guò)痰熱清、熱毒寧、血必凈等抗炎中成藥制劑。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：①患者家屬要求中斷治療者；②無(wú)法配合血液凈化及中藥治療者；③因病情急劇加重、危及生命者；④服藥后有劇烈胃腸道反應(yīng)者。

2 治療方法

對(duì)照組根據(jù)患者病情參考膿毒癥及ARDS相關(guān)指南給予抗感染、液體復(fù)蘇、機(jī)械通氣、血液凈化、血管活性藥物、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境、腸內(nèi)/外營(yíng)養(yǎng)支持等西醫(yī)常規(guī)治療。聯(lián)合組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，加用清瘟敗毒飲加減方，處方為：生石膏30 g、知母15 g、黃連6 g、黃芩10 g、梔子10 g、丹皮15 g、赤芍10 g、法半夏10 g、瓜蔞15 g、石菖蒲15 g、淡竹葉10 g、桔梗10 g。中藥飲片由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科提供并配制，送煎藥中心文火濃煎。給藥方法：每次100 mL，2次/d，經(jīng)鼻飼胃管注入。所有患者入組后24 h內(nèi)完成相關(guān)數(shù)據(jù)采集并開始給予治療，兩組患者療程均為7 d。

兩組患者均在B超引導(dǎo)及局部麻醉下采用改良后的Seldinger法行右側(cè)股靜脈穿刺以建立血管通路，使用瑞典金寶血濾機(jī)及Prismacomfort ST 100型濾器(透析膜種類為AN69 ST)對(duì)患者進(jìn)行10～24 h連續(xù)血液凈化，具體上機(jī)時(shí)間視患者病情而定。血濾機(jī)模式選擇 CVVH，置換液采用血液濾過(guò)基礎(chǔ)置換液(成都青山利康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080452)，使用4%枸櫞酸鈉抗凝，血流速控制在150～180 mL/min，置換液流速2～3 L/h，根據(jù)患者臨床實(shí)際情況對(duì)脫水量進(jìn)行設(shè)定；血濾開始后前8 h以Q2 h頻次監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血?dú)夥治觯? h后采用Q4 h頻次監(jiān)測(cè)；同時(shí)根據(jù)體外Ca2+濃度調(diào)整枸櫞酸鈉泵速，根據(jù)患者電解質(zhì)、血糖、pH值、乳酸、剩余堿的情況通過(guò)中心靜脈給予葡萄糖酸鈣、氯化鉀、葡萄糖注射液或調(diào)節(jié)碳酸氫鈉泵速，間隔 48 h上機(jī)一次，療程為7 d，共行血液凈化3次。

3 觀察指標(biāo)

①呼吸功能：觀察比較兩組患者治療前、治療第3天、治療第5天、治療7天動(dòng)脈血氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)變化；②炎癥指標(biāo)：觀察比較兩組患者治療前、治療第3天、治療第5天、治療第7天靜脈血PCT、IL-6變化；③機(jī)械通氣時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間及28 d病死率。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

5 結(jié)果

5.1 脫落病例

聯(lián)合組第2天有1位患者因MODS救治無(wú)效而死亡；對(duì)照組第3天有1位患者因膿毒性休克、循環(huán)衰竭而死亡；聯(lián)合組第3天有1位患者因突發(fā)腹痛明確診斷“急性消化道穿孔”，行外科急診手術(shù)而退出研究，總計(jì)脫落病例數(shù)為3例，其中包括死亡2例、退出1例。

5.2 呼吸功能比較

對(duì)照組和聯(lián)合組治療前氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，經(jīng)治療后氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)較治療前均有所好轉(zhuǎn)。經(jīng)治療后任意時(shí)間點(diǎn)，聯(lián)合組氧合指數(shù)均高于對(duì)照組(P<0.05)；其中聯(lián)合組治療第5天、治療第7天的氧合指數(shù)顯著高于前一監(jiān)測(cè)時(shí)間(P<0.05)，但治療第3天與治療前相比P>0.05。見表1。

表1 兩組患者治療各時(shí)間點(diǎn)氧合指數(shù)比較

5.3 炎癥指標(biāo)比較

對(duì)照組和聯(lián)合組治療前PCT、IL-6水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者經(jīng)治療后第3天、第5天、第7天，靜脈血PCT和IL-6水平較治療前均有所下降(P<0.05)，其中聯(lián)合組治療后第3天、第5天、第7天PCT及IL-6水平較對(duì)照組下降明顯(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療各時(shí)間點(diǎn)PCT、IL-6比較

5.4 機(jī)械通氣時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間比較

對(duì)照組和聯(lián)合組患者機(jī)械通氣時(shí)間及重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間比較見表3。與對(duì)照組患者比較，聯(lián)合組患者機(jī)械通氣時(shí)間及重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間均縮短(P<0.01)。

表3 兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間及重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間比較

5.5 28 d病死率比較

兩組患者28 d病死率比較見表4。根據(jù)數(shù)據(jù)結(jié)果，采用Pearsonχ2檢驗(yàn)，χ2=0.073，P=0.786>0.05，故兩組患者28 d病死率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表4 兩組患者28 d病死率比較 (n)

6 討論

膿毒癥合并ARDS在中醫(yī)學(xué)理論中并無(wú)對(duì)應(yīng)的病名，但根據(jù)此類患者的臨床表現(xiàn)如頑固性低氧血癥、呼吸困難甚至呼吸衰竭等，可大致歸屬中醫(yī)“喘證”“暴喘”等范疇[8-9]。膿毒癥主要由外感六淫、疫癘之邪侵犯、金刃創(chuàng)傷等，引起臟腑之氣耗傷，導(dǎo)致氣機(jī)失調(diào)，氣血津液代謝失常，最后導(dǎo)致毒瘀互結(jié)、正氣虧虛，“毒”和“瘀”是膿毒癥的兩大主要致病因素[10]。在ARDS 病程中，痰、濕、瘀、熱、毒被認(rèn)為是重要的發(fā)病因素[4]。

中醫(yī)認(rèn)為膿毒癥之外感六淫、疫癘之邪上攻于肺，閉阻肺絡(luò)，肺氣不暢，水道通調(diào)失司，津液代謝障礙，聚而成痰；或化生溫?zé)嶂胺赣诜危遄平蛞海瑹捯簽樘怠！疤怠奔仁遣∫蛴质遣±懋a(chǎn)物，形成惡性循環(huán)。“毒”則有廣義狹義之分，狹義之“毒”主要指外感六淫、疫癘之邪或郁而所化溫?zé)嶂埃瑩p傷肺絡(luò)；廣義之“毒”主要指痰邪重濁黏滯，纏綿難去的致病特點(diǎn)。痰毒共作，不僅是痰與毒在物質(zhì)上的結(jié)合，更是兩者在致病屬性上的升華，既有痰之黏滯，亦有毒之峻猛，痰毒膠著于肺，發(fā)為本病。因痰濕之邪膠著于胸中，阻塞氣機(jī)；溫?zé)嶂白苽谓j(luò)，故臨床患者可見發(fā)熱、喘息、氣促、胸悶、咳痰、咯血等癥。綜上，膿毒癥并發(fā)ARDS 的病機(jī)主要為毒熱犯肺、肺失宣肅、痰濁閉肺，可歸納為“痰毒蘊(yùn)肺”。

目前，部分中醫(yī)藥治療ARDS的研究[11-14]基于“臟腑理論”，認(rèn)為肺與大腸之間氣機(jī)相通、相互為用，“手太陰之脈，起于中焦，下絡(luò)大腸，上膈屬肺”“大腸手陽(yáng)明之脈……絡(luò)肺，下膈，屬大腸”(《靈樞·經(jīng)脈》)，“大腸為肺之腑而主大便，邪痹于大腸，故上則為氣喘爭(zhēng)。故大腸之病，亦能上逆而反遺于肺”(《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》)，常采用“肺腸同治法”。本研究則在深刻認(rèn)識(shí)“膿毒癥”中醫(yī)病因病機(jī)基礎(chǔ)上，從“衛(wèi)氣營(yíng)血”和“三焦”辨證理論切入，探討清瘟敗毒飲治療膿毒癥并發(fā)ARDS的臨床療效。

清瘟敗毒飲出自清代《疫疹一得》，內(nèi)含白虎湯、黃連解毒湯、犀角地黃湯三方之義，能清熱瀉火、涼血解毒，原方主治溫病氣血兩燔證，由生石膏、知母、黃連、黃芩、梔子、丹皮、赤芍、淡竹葉、桔梗等組成。方中生石膏、知母以清氣分實(shí)熱兼以生津；梔子、黃芩、黃連清瀉中上二焦實(shí)火；丹皮、赤芍涼血化瘀；桔梗、竹葉載藥上行，竹葉又可清心利尿，導(dǎo)熱從小便而出。配以法半夏、瓜蔞、石菖蒲，其中法半夏善化痰飲、除濕濁；瓜蔞甘寒清潤(rùn)，善清肺熱、化熱痰；石菖蒲豁痰利氣。諸藥合用，有清氣涼營(yíng)之效，共奏清熱解毒、涼血化瘀、化痰利氣之功。

現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，清瘟敗毒飲能中和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)的內(nèi)毒素，并抑制大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、流感病毒、單純皰疹病毒，具有抗菌及抗病毒療效[15]，丹皮中的丹皮酚還有增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物細(xì)胞免疫及體液免疫的作用[16]。清瘟敗毒飲輔助治療膿毒血癥可抑制患者全身炎癥反應(yīng)[17]，改善心肌酶、肝功能、凝血功能、胃腸道黏膜屏障功能，對(duì)免疫功能恢復(fù)具有調(diào)節(jié)作用[18]，還可促進(jìn)臟器功能恢復(fù)、調(diào)節(jié)凝血功能[19]。結(jié)合現(xiàn)代藥理研究表明，半夏具有良好的止咳、祛痰、抗炎等功效[20]，其抗炎功效可能與其具備的皮質(zhì)醇激素樣作用有關(guān)[21]。瓜蔞中的多種氨基酸成分具有祛痰作用，其中天冬氨酸可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫減輕炎癥反應(yīng)，從而減少痰液生成；半胱氨酸可促進(jìn)痰液中黏蛋白分解，使痰液易于排出[22]。黃芩在體內(nèi)外均有良好的抗炎作用[23-25]。可見，對(duì)于膿毒血癥清瘟敗毒飲可發(fā)揮控制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)臟器恢復(fù)等重要作用。

血液凈化技術(shù)能通過(guò)對(duì)流、彌散、吸附等方式清除血液中的炎癥介質(zhì)及毒素，能有效控制全身炎癥反應(yīng)[26-27]，血液濾過(guò)(CVVH)模式狀態(tài)下能以超濾作用清除體內(nèi)多余水分，強(qiáng)化液體平衡，能起到減少肺內(nèi)滲出、保持肺部干燥，從而改善肺換氣。諸多研究顯示連續(xù)性血液凈化(CBP)可延緩肺部炎癥進(jìn)展，減輕肺水腫，促進(jìn)肺氧合能力，能有效改善ARDS患者病情[28]。

本研究表明，在血液凈化基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用清瘟敗毒飲治療膿毒癥合并ARDS可提高療效，對(duì)改善患者肺氧合能力、清除炎癥介質(zhì)、縮短機(jī)械通氣時(shí)間及住ICU時(shí)間具有較好療效。但考慮本研究納入研究樣本量小，缺乏基礎(chǔ)研究，缺少客觀支持依據(jù)等，試驗(yàn)研究暫供臨床參考，課題組后續(xù)將進(jìn)行動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)深入研究，對(duì)此次試驗(yàn)結(jié)果加以客觀驗(yàn)證。