從腦-腸軸探討四君子湯對腦癱患兒功能性便秘的影響*

張 瑜 王春南

腦性癱瘓是目前臨床上導致兒童殘疾的重大疾病之一，腦癱患兒除肢體運動障礙表現外，常伴有胃腸功能紊亂癥狀，影響患兒生長發育、生活質量及康復治療的進程。目前臨床治療多專注于運動功能的改善，對患兒的胃腸功能關注較少。現代醫學研究發現，人體腸道存在大量的微生物，這些微生物與人體形成相互依賴、相互制約、和諧共生的整體，構成人體最復雜、最主要的微生態系統[1]。腦癱患兒由于多伴植物神經功能紊亂,以及由于肢體障礙而運動量少、胃腸蠕動慢，故常常出現功能性便秘。近年來腦癱患兒胃腸功能失調癥狀如功能性便秘等引起了學者的關注。目前胃腸功能的紊亂與中樞神經易損通過腦-腸軸作用產生慢性便秘等表現逐漸成為認識的共同點[2]，也重新闡釋了眾多疾病尤其是功能性胃腸疾病及腦部疾病的發生機制，也為其治療及研究提供了新的方向。我們應用四君子湯進行多器官、多靶點的干預來解決腦癱患兒胃腸功能障礙問題，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選2019年2月—2020年2月在沈陽市兒童醫院門診和住院首次就醫，符合納入標準的腦癱患兒90例,根據隨機數字表法平均分為3組，即益生菌組、四君子湯組、聯合組(四君子湯+益生菌)，每組30例。各組年齡范圍均為12～24個月。益生菌組中男患兒15例，女患兒15例，平均年齡(16.89±0.61)個月；平均病程(8.98±1.69)個月。四君子湯組中男患兒13例，女患兒17例，平均年齡(17.12±0.53)個月；平均病程(9.24±1.47)個月。聯合組中男患兒16例，女患兒14例，平均年齡(17.05±0.48)個月；平均病程(9.11±2.03)個月。3組患兒性別、年齡、病程經統計分析比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究符合世界醫學協會《赫爾辛基宣言》相關要求。均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 診斷標準參照《中國腦性癱瘓康復指南(2015)：第一部分》[3]的診斷標準：①持續存在中樞性運動障礙、姿勢異常及活動受限癥候群；②由胎兒或嬰幼兒非進行性腦損傷引起的異常癥狀；③反射發育異常；④肌張力及肌力異常；⑤常伴有智能障礙、語言障礙、感覺及知覺異常和行為障礙以及癲癇等表現。西醫標準：①年齡為1～2周歲；②符合腦性癱瘓診斷標準；③符合功能性胃腸病 (FGID)的羅馬IV 功能性便秘標準[4]。具體方法：由兒科醫生使用羅馬Ⅳ標準 FGID 診斷問卷詢問患兒的父母，評估臨床癥狀，進行 FGID 診斷。FGID診斷調查表的內容有：每周排便次數≤2次；有糞便潴留病史；排便困難且伴有疼痛；有大便干燥粗大史；有大量便塊潴留在直腸；糞便直徑過大，堵塞廁所；伴有易激惹、食欲不振或腹脹、噯氣等消化不良癥狀。以上癥狀至少符合2項條件,且持續時間1個月及以上，診斷為功能性便秘。中醫標準：符合中醫便秘脾胃氣虛證：面色萎黃，語聲低微，氣短乏力，動則汗出，食少腹脹，大便秘結，便下無力，艱澀難出，舌淡苔薄，脈虛弱[5]。

1.3 排除標準非腦癱者；有特殊飲食,有影響胃腸功能的藥物治療或可能因藥物引起的便秘、腹瀉等癥狀者；合并有嚴重智力障礙及癲癇發作次數較多者；合并有骨折或嚴重心肺等重要臟器疾患者；不能配合治療及相關化驗檢查者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法益生菌組給予患兒雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片(生產批號：201901044，生產廠家：內蒙古雙奇藥業股份有限公司，國藥準字S19980004)，每次1 g，每日2次口服。四君子湯組：給予患兒四君子顆粒(生產批號：190107，生產廠家：葵花藥業集團湖北武當有限公司，國藥準字 Z42021117)，每次2.5 g，日2次口服。聯合組：給予患兒上述2種藥物口服，用量同上。療程：3組均連續治療1個月。

1.4.2 觀察指標①每周排便次數及糞便性狀情況。根據Bristol糞便性狀圖譜進行分型[6]:I型糞便呈硬球狀且散在；II型糞便為硬塊但成條，如臘腸狀；III型糞便成條有裂紋；IV型糞便成條且表面光滑柔軟；V型糞便為柔軟團塊，邊緣清楚，容易排出；VI型糞便松散，邊緣破碎，糊狀便；VII型糞便為稀或水樣便。癥狀評分標準[5]：0分:糞便性狀(Bristol分型)為IV-VII，排便間隔1～2 d，無排便困難/費力；1分:糞便性狀III，排便間隔3 d，輕度(偶爾有)排便困難；2分:糞便性狀II,排便間隔4～5 d，中度(≥25%排便有)排便困難；3分:糞便性狀I，排便間隔>5d，重度(≥50%排便有)排便困難。②臨床療效判定。根據《中醫病證診斷療效標準》[7]：共分為痊愈、顯效、有效和無效。痊愈=治療后癥狀、體征消失，療效積分≥95%；顯效=治療后仍存有部分癥狀或體征，但明顯好轉，療效積分≥70%；有效=治療后癥狀、體征較前減輕，療效積分≥30%；無效=癥狀或體征無明顯改善，且病情加重，療效積分<30%。療效積分:(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。③雙歧桿菌、乳酸桿菌、糞腸球菌、多形擬桿菌菌落數對比。將各組患兒自然排出的新鮮糞便的終末端放入無菌培養采集瓶內。于超凈工作臺內稱取0.5 g糞便，加入4.5 ml生理鹽水，經震蕩混勻并逐步以10倍稀釋。用移液器吸取10 μl糞便懸液滴加到細菌培養基上，于37 ℃ 環境下進行細菌培養48 h。治療前后分別按上述操作規范進行雙歧桿菌、乳酸桿菌、糞腸球菌及多形擬桿菌培養，并記錄其菌落數進行對比分析。④腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、干擾素-γ(IFN-γ)的含量比較。所有病例均于治療前及治療結束后的第2天早晨抽取空腹靜脈血5 ml,置于肝素抗凝的試管中搖勻，離心后取血清于-80 ℃冰箱待檢，使用上海酶聯所提供的試劑盒采用酶聯免疫吸附實驗(ELISA)法。觀察體內細胞因子TNF-α、IL-6、IFN-γ的含量變化。

2 結果

2.1 大便次數與性狀評分各組在治療后與治療前相比，周平均大便次數均增加(P<0.05)，大便性狀評分均降低(P<0.05)。周大便次數組間比較，聯合組次數多于四君子湯組，四君子湯組次數多于益生菌組，差異均有統計學意義(P<0.05)。大便性狀評分組間比較，聯合組評分最低，四君子湯組評分次之，益生菌組評分最高，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 臨床療效各組治療后總有效率比較，聯合組高于四君子湯組(χ2=6.405，P<0.05)，四君子湯組高于益生菌組(χ2=6.787，P<0.05)，差異均有統計學意義。見表2。

表1 3組患兒周大便次數與大便性狀評分比較 (例，

表2 3組患兒臨床療效比較 (例，%)

2.3 腸道菌群菌落數各組治療后腸道雙歧桿菌和乳酸桿菌菌落數較治療前均增多(P<0.05),各組組間比較差異有統計學意義(P<0.05);而各組腸道糞腸球菌和多形擬桿菌菌落數治療后較治療前均減少(P<0.05),各組組間比較差異有統計學意義(P<0.05),提示聯合組調節腸道菌群菌落數作用優于益生菌組，益生菌組調節腸道菌群菌落數作用優于四君子湯組。見表3。

表3 3組患兒治療前后腸道菌群菌落數比較 (例,

2.4 細胞因子TNF-α IL-6 IFN-γ各組治療后細胞因子TNF-α、IL-6、IFN-γ含量較治療前均降低(P<0.05),各組治療后組間比較差異有統計學意義(P<0.05),治療后聯合組TNF-α、IL-6、IFN-γ含量低于四君子湯組，四君子湯組TNF-α、IL-6、IFN-γ含量低于益生菌組。見表4。

3 討論

腦性癱瘓的治療研究已有許多報道，但目前臨床治療多針對運動障礙問題，以各種康復訓練治療為主，而臨床上較多腦癱患兒同時存在的胃腸功能紊亂表現，不能從根本給予解決。目前研究[8]發現，腸神經系統和中樞神經系統可以通過生理生化上的多種不同方面進行聯系，這種連接的神經內分泌網絡稱為腦-腸軸。腦-腸軸對胃腸功能的調節發揮關鍵作用，腦腸相互作用的改變可能會影響胃腸道功能的正常發揮，從而導致功能性胃腸病的發生。這可以解釋臨床上大量腦癱患兒常伴有胃腸功能失調表現,如功能性便秘。

表4 3組患兒治療前后細胞因子TNF-α、IL-6、IFN-γ比較 (例,

現代研究[9]已證實，宮內感染、宮內窘迫、各種因素所致胎兒腦缺氧及顱內出血等是造成小兒腦癱的重要原因。在腦性癱瘓中，炎癥反應是其發生的重要機制之一。大量釋放的炎性介質和細胞因子參與免疫激活和炎癥的發生，與腦性癱瘓的發病密切相關[10]。而在這些細胞因子中,主要以TNF-α、IL-6和IFN-γ等作用最為突出[11], 而炎癥刺激引起的TNF-α、IL-6、IFN-γ等高表達，并通過大腦室周器傳遞信息給中樞，加重腦組織損傷。目前已有研究[12]表明腦癱患兒的血清TNF-α、IL-6及IFN-γ均高于正常人群。因此在腦癱患兒腦內細胞因子表達-自身感染-免疫系統具有一定相關性。

目前研究[13]發現人體腸道微生物群與中樞系統之間可以通過腦-腸軸進行相互聯系，以此調節胃腸功能，且能影響大腦發育和患兒的行為。腸道菌群對腦腸軸最重要的影響主要體現在調節大腦發育和行為表現上。腸道細菌在腸道內會生成短鏈脂肪酸(SCFAs)等代謝產物；SCFAs為腸上皮細胞提供能量，調節腸道細胞的代謝來維持正常的大腸功能，直接或間接介導微生物-腸-腦相互作用，影響大腦發育及宿主行為[14]。腦-腸軸通過神經-免疫-內分泌對中樞系統及腸道進行雙向調節，Wilder-Smith等[15]通過fMRI技術研究人體大腦功能時，發現患者的大腦皮層的活躍性與內臟感覺以及胃腸道癥狀呈現同步改變的現象。本研究亦發現腦癱患兒腦內細胞炎性因子TNF-α、IL-6、IFN-γ與腸道菌群及胃腸道癥狀出現同步改變，揭示腦-腸軸在腦癱患兒胃腸道發病中起著重要作用。

腦癱患兒先天稟賦不足較正常小兒更易出現脾虛之證。脾胃為后天之本，氣血生化之源，若脾胃氣虛，則受納和健運無力，可出現食少、腹脹、便下無力等癥狀。臨床腦癱患兒便秘多屬脾胃氣虛證。本研究對象為氣虛便秘證屬脾胃氣虛證，根據中醫辨證論治理論，治療應以益氣健脾為主，故采用了益氣健脾的經典方劑四君子湯。據《太平惠民和劑局方》記載，四君子湯是由人參、白術、茯苓、炙甘草組成，主治脾胃氣虛。方中君藥人參補中益氣，補脾生津，現臨床常用同有補脾益氣功效的黨參代替。本研究考慮患兒年齡較小，則選用了藥性更溫和的黨參。本次研究我們還對四君子湯聯合益生菌治療腦癱患兒功能性便秘的機制進行了探討。TNF-α、IL-6、IFN-γ是一種重要的急性反應期炎癥介質,與腦性癱瘓炎癥反應密切相關[16]。同時研究[17]發現，TNF-α在腸道中能介導腸黏膜的損傷，反映 TNF-α與胃腸道的發病和病變活動有關。同時發現胃腸道功能失調患者血清 IL-6 濃度明顯升高[17，18]。上述炎性細胞因子的表達上調，可進一步刺激胃黏膜中的肥大細胞釋放，如5-羥色胺、一氧化氮、血管活性腸肽等多種活性介質，影響胃腸道運動及內臟感覺，從而引起胃腸道不適。以上研究表明腦性癱瘓誘發的異常炎癥狀態可能是通過腦-腸軸系統導致胃腸功能紊亂的重要因素[19]。本研究結果顯示聯合組治療后細胞因子TNF-α、IL-6、IFN-γ含量較治療前降低,且組間比較其降低程度最明顯。聯合組調節腸道菌群菌落數作用最優，益生菌組的腸道菌群菌落數改變程度大于四君子湯組，可能是由于益生菌組直接將雙歧桿菌、乳桿菌等有益菌在人體胃腸道中釋放以及快速定植繁殖，同時抑制糞腸球菌和多形擬桿菌等有害菌的繁殖，從而直接調節腸道菌群平衡。益生菌不僅能調節腸道菌群環境，還能通過腦-腸軸激活局部腸道體液免疫和機體細胞免疫系統，達到保護機體的目的。故四君子湯通過神經-免疫-內分泌對中樞系統及腸道進行調節，不僅能激活機體免疫系統，降低腦內TNF-α、IL-6、IFN-γ等多種細胞因子，抑制細胞凋亡和壞死，減輕腦損傷，還可以有效調節腸道菌群，改善胃腸功能。