腎尤文肉瘤/原始神經外胚層腫瘤的診斷及治療（附1例分析）

陽晶，施鴻金，李寧，王劍松，陳立堅，左毅剛

1 昆明醫科大學第二附屬醫院泌尿外科云南省泌尿外科研究所，昆明 650000；2 福建省福清市醫院檢驗科

骨外尤文肉瘤（Extraosseous Ewing’s sarcoma，EOES）在1969 年首次由TEFFT 進行報道。原始神經外胚層腫瘤（primitive neuroectodermal tumor，PNET）是一種表現為外胚層分化的原始神經瘤。EOES 及PNET 曾被認為是兩種獨立的腫瘤，但隨著免疫組織化學、分子病理學、顯微鏡技術等的發展，臨床醫師逐漸認識到兩者的臨床表現、細胞培養、超微結構、治療及預后等有較多相似性，于是用尤文肉瘤/原始神經外胚層腫瘤（Ewing’s sarcoma/primitive neuroectodermal tumor，ES/PNET）統一命名［1］。原發于腎臟ES/PNET 在臨床上極為罕見，有較高的侵襲性，臨床進展迅速，早期即可出現遠處轉移，患者預后極差。ES/PNET 患者大多臨床表現為腹痛、肉眼血尿等非特異性癥狀。因此，早發現、早明確診斷，及時進行綜合治療，包括根治性手術結合輔助化療，必要時進行放療，有助于改善患者預后。昆明醫科大學附屬第二醫院泌尿外科于2018年1月收治了1 例罕見腎ES/PNET 患者，現對其臨床資料作回顧性分析，探討腎ES/PNET的有效診斷及治療方法。

1 資料分析

患者，男，55歲，2018年1月因“左腰部脹痛不適1周”入院，入院查體左側肋脊點、肋腰點有壓痛。2017年12月因“左腰部脹痛不適”于外院行核磁檢查后發現存在左腎占位。腎動脈計算機斷層掃描（computed tomography，CT）平掃+增強+X 線計算機體層成像報告：左腎下極不規則腫物影，直徑約7 cm×5 cm×6 cm，左腎門區亦有不規則腫物，兩處腫物增強后均可見不均勻強化，左腎多發結石（見圖1）。核素腎圖可見患者左腎血流灌注差，分泌功能障礙，上尿路梗阻，腎小球率過濾（glomerular filtration rate，GFR）27.79 mL/min；右腎未見異常，GFR 67.7 mL/min，診斷為左腎及左腎門惡性腫瘤。完善相關檢查及準備后，行“開放性左腎及左腎門腫物探查切除術”，術中發現腫瘤組織位于左腎下極及左腎蒂周圍，與周圍組織粘連緊密，活動度極差，故轉行“根治性左腎切除術”，術中貼近腹主動脈及腔靜脈游離結扎左腎動脈及靜脈，完全游離左腎、腎周脂肪、腎門腫物及髂血管分叉以上左輸尿管。術中可見左腎下極6 cm×4.5 cm×6 cm包塊一個，包塊灰白質細并局部壞死，左腎門處6 cm×4 cm×3 cm包塊一個，切面灰白灰紅，局部有出血及壞死，腎周脂肪未見腫大淋巴結。術后病理報告：左腎及左腎門惡性腫瘤，考慮EOES/PNET（見圖2）。免疫組化結果為：波形蛋白（Vim）（小灶）陽性、CD117陽性、細胞增殖指數Ki67 40%、CD56陽性、Syn陽性、CD99陽性，組織銀染陽性。結合腫瘤免疫組化檢查明確診斷為腎EOES/PNET。

圖1 本例患者的腎動脈CT檢查圖像

圖2 本例患者的左腎及左腎門惡性腫瘤組織切片HE染色結果

術后隨訪4 年，未見腫瘤復發轉移。患者復查時CT圖像為左腎腫瘤切除術后改變，未見腫瘤的復發轉移。

2 討論

ES/PNET 是一組起源于神經外胚層的小圓形細胞低分化惡性腫瘤。臨床診療過程中，ES/PNET極為罕見，僅占肉瘤的1%［2］。ES/PNET 通常發生在兒童及年輕人的軟組織和骨骼，極少發生在腎臟等實體器官［3-4］。該腫瘤生長迅速，侵襲性極強，早期易轉移至肺、肝、骨和淋巴結，預后極差［3］。腎ES/PNET 常見于10～39 歲的年輕人，男性居多［5］；病變常為單側，腫瘤直徑在3.3～18 cm 之間，中位直徑13 cm［3，6］。

多數腎ES/PNET 患者因腰腹痛、血尿以及腎區包塊等癥狀就診。少數患者有發熱、腹脹、疲勞、排尿困難、睪丸疼痛或精索靜脈曲張等臨床表現。如果腫瘤累及下腔靜脈并延伸至心房，可能會出現頭暈和呼吸困難［2-3，6-7］。影像學上腫瘤缺乏特異性表現，CT 下表現為大而密度不均勻的軟組織團塊，腫塊內部有不同程度的壞死、囊變和出血，很少出現鈣化，部分病例可發現靜脈瘤栓［8］。增強CT 上，腫瘤呈輕中度結節狀或小葉狀不均勻強化，腫瘤邊緣模糊，有時可見假包膜或瘤內不規則的隔膜樣結構［2，5，9］。

由于腎ES/PNET 在臨床癥狀及影像學上缺乏特異性，該腫瘤的診斷依賴于病理組織的細胞形態學、免疫組織化學和分子病理學分析。大體可見腫瘤的邊界不清，呈灰白色實性切面，伴有出血、壞死和囊變［4］。顯微鏡下，腫瘤細胞排列成實片狀或小葉狀，可呈推擠狀或指狀侵犯腎實質，大多數腫瘤細胞具有特征性的原始小圓藍色細胞形態，但也有一些腫瘤細胞較大。腫瘤細胞核質比高，細胞核深染，呈圓形或卵圓形，染色質濃縮，核仁不明顯，核分裂象增多，部分病例細胞內也會出現少量的透明或嗜酸性細胞質［2，3，10］。由小圓細胞緊密排列形成的Homer-Wright 菊形團結構，是ES/PNET 相對特征性的病理表現［9-10］。CD-99（又稱MIC2）和FL1-1 是ES/PNET 最常見的免疫組織化學標記，CD99 在90%的病例中呈彌漫性膜性陽性［3-4］。ES/PNET 腫瘤FLI-1陽性率達70%，特異性超過90%；S100和Vimentin陽性率為52%～70%；神經內分泌標志物，如NSE 和SYN 陽性率為48%～95%。極少病例出現異常的細胞角蛋白（CK）或肌間線蛋白染色［7］。值得注意的是，CD99在非神經外胚層腫瘤如淋巴母細胞淋巴瘤、滑膜肉瘤和橫紋肌肉瘤中均有表達，只是細胞質染色較弱或呈局灶性染色［11］。FL1-1在內皮細胞和造血細胞（包括T淋巴細胞）中也有表達，故FLI-1陽性時需與腫塊內混雜的內皮細胞或淋巴細胞淋巴瘤相鑒別［12］。組織分子病理學分析發現接近85%的ES/PNET患者存在特征性的t（11；22）（q24；q12）易位，導致22號染色體上的EWS基因與11號染色體上的FLI-1基因融合。由EWS/ FLI-1 融合基因編碼的癌蛋白在維持ES/PNET細胞的惡性表型中發揮重要作用［4，11-12］。可見，細胞形態學（Homer-Wright菊形團）、免疫組織化學（CD99、FLI-1等）和分子病理學（EWS/FLI-1融合基因）構成的診斷模式在腎ES/PNET的診斷中起著重要作用。在此基礎上，腎ES/PNET需與其他小圓細胞腫瘤相鑒別，包括腎母細胞瘤、小細胞神經內分泌癌、神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤、增生性小圓細胞瘤、淋巴瘤、低分化腎細胞癌等［4］。

對于腎ES/PNET，目前尚無標準的治療方案，臨床上多采用手術切除、化療、放療相結合的綜合治療。手術切除是主要治療方式，大多采取根治性腎切除術［2，6］。RISI 等［6］對116 例患者的研究發現，行根治性腎切除術患者的2年生存率較未行手術患者明顯提高（80% vs.30%，P=0.017）。新輔助化療及輔助化療在腫瘤切除困難以及中晚期患者中運用較多。常用的化療藥物有長春新堿、放線菌素、阿霉素、環磷酰胺、異環磷酰胺、依托泊苷［2］。腎ES/PNET對化療的應答率達66%，圍手術期接受化療的患者（包括新輔助或輔助化療）與單純行手術切除腫瘤的患者相比，術后12 月總生存率有所增加（93%vs.75%，P=0.092）［6］。放療在患者的挽救治療上有一定意義，例如手術后對陽性淋巴結的靶向治療、治療局部復發或殘余腫瘤等［3，4］。目前也有機構研究胰島素樣生長因子受體抗體（IGFR-1）、CD99受體抗體和RNA 抑制技術等對ES/PNET 患者的治療意義以及針對GSTM4 蛋白的藥物在化療無反應患者中的意義［4］。這些研究成果有望給患者帶來更佳的治療選擇。腎ES/PNET 預后極差，中位總生存率為26.5月，5年無病生存率僅為45%～55%［6］。MURUGAN 等［4］回顧分析23 例病例的臨床資料后發現，67%的患者在就診時已出現轉移，積極治療后也有57%患者在治療后平均14 個月內出現轉移。本文報道病例雖術前病灶已侵犯腎門，但得益于術中病灶切除完整，故術后未見復發轉移，但長期預后仍有待隨訪。

綜上所述，腎ES/PNET 是極為罕見的神經外胚層惡性腫瘤，常沒有典型臨床特異性癥狀，細胞形態學、免疫組織化學和分子病理學聯合可明確診斷。腎ES/PNET 的治療以腫瘤切除為主，根據個體病情差異可結合放、化療對癥治療。