凝血功能指標對嚴重創傷性腦損傷患者預后的影響

池 誠，王冬敬

(1.華中科技大學同濟醫學院附屬梨園醫院手術室，湖北 武漢 430077；2.河北省承德市中心醫院神經內科，河北 承德 067000)

嚴重創傷患者，特別是嚴重創傷性腦損傷(severe traumatic brain injury，sTBI)患者，由于大量失血、全身炎癥損傷等引起的代謝紊亂、失血性休克能繼發凝血功能障礙，導致多器官衰竭，能顯著增加死亡風險[1]。相對于其他部位損傷，sTBI患者大量失血相對少見，且液體復蘇更嚴格，提示其凝血功能障礙機制更復雜，可能與損傷誘發的血小板大量活化或凝血因子過度激活有關[2]。目前，不缺乏嚴重創傷患者凝血功能變化對其預后影響的研究，但針對sTBI患者的研究較少，且多為小樣本量研究、缺乏預測臨界值[3-4]，而早期明確凝血功能對sTBI患者預后的影響，有助于早期篩查高危人群、個體化治療。本研究探討sTBI患者凝血功能變化對其短期預后的影響，報告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 回顧性分析2015年12月—2020年12月華中科技大學同濟醫學院附屬梨園醫院收治的sTBI患者329例的臨床資料。其中男性231例，女性98例；年齡30～58歲，平均(42.4±12.3)歲。納入標準：①經MRI/CT等影像學檢查證實為sTBI；②格拉斯昏迷評分量表(Glasgow coma scale，GOS)評分<9分；③受傷至入院<4 h。排除標準：①合并血液系統疾病；②近期服用抗凝藥物；③除sTBI外，合并其他致死性損傷(多發傷)；④免疫功能異常或使用免疫抑制劑者；⑤家屬不配合治療者。

本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2方法 通過電子病歷系統收集患者入院時臨床資料，①一般資料：包括性別、年齡、合并疾病等；②入院時生命特征：血壓、心率；③受傷情況：受傷類型、中線移位、瞳孔對光反應等；④系統評分：GOS評分；⑤凝血功能：凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen,Fib)、D-二聚體；⑥治療情況：是否手術等。其中APTT>40 s/PT>15 s/血小板<120×109/L為凝血功能障礙[4-5]。

1.3分組 根據患者住院期間轉歸，分為預后良好組(GOS評分3～5分)190例和預后不良組(GOS評分<3分)139例。

1.4統計學方法 應用SPSS 22.0統計軟件分析數據。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析確定sTBI患者預后不良的危險因素，采用ROC曲線對各自變量的診斷價值進行評定，分為預測價值較低(AUC<0.6)、中等(AUC 0.6～0.8)、較高(AUC>0.8)。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1凝血功能障礙發生情況 329例sTBI患者共發生凝血功能障礙102例(31.00%)，其中190例預后不良組發生凝血功能障礙78例(56.12%)，139例預后良好組發生凝血功能障礙24例(12.63%)，預后不良組凝血功能障礙發生率高于預后良好組，差異有統計學意義(χ2=70.956,P<0.001)。

2.2單因素分析 預后不良組Fib低于預后良好組，入院時中線移位>5 mm、瞳孔對光反應雙陰、行急性手術比例高于預后良好組，APTT、PT長于預后良好組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組性別、年齡、合并癥、平均動脈壓、心率、受傷原因、血糖、D-二聚體水平差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between two groups

1 mmHg=0.133 kPa

2.3多因素回歸分析 以sTBI患者預后(良好=0，不良=1)為因變量，以中線移位(≤5 mm=0，>5 mm=1)、瞳孔對光反應雙陰(否=0，是=1)、急診手術(否=0，是=1)、Fib(≤2.7 g/L=0，>2.7 g/L=1)、APTT(≤39.3 s=0，>39.3 s=1)、PT(≤14.6 s=0，>14.6 s=1)為自變量(連續變量以中位數為界限轉化為分類變量)，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示PT>14.6 s、APTT>39.3 s是sTBI患者預后不良的危險因素，Fib>2.7 g/L是保護因素(P<0.05)。見表2。

表2 sTBI患者預后不良的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of poor prognosis in patients with sTBI

2.4凝血功能指標對sTBI預后不良的預測價值 ROC曲線顯示，Fib、PT、APTT預測sTBI患者預后不良的AUC分別為0.735(95%CI:0.658～0.811,P<0.001)、0.843(95%CI:0.783～0.902,P<0.001)、0.762(95%CI:0.691～0.833,P<0.001)。以PT預測的價值較高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3，圖1。

表3 凝血功能指標對sTBI預后不良的預測價值Table 3 The predictive value of coagulation function indexes for poor prognosis of sTBI

圖1 Fib、PT、APTT預測sTBI患者預后不良的ROC曲線

3 討 論

sTBI導致的腦損傷能引起意識障礙、昏迷、持續性感染、全身凝血功能障礙等，進一步加重腦組織損傷，病情危重且進展迅速，已成為重癥監護病房死亡的主要原因之一[6]。既往有學者報道，sTBI患者住院期間預后不良發生率為42.86%[6]。倪萌等[7]研究顯示，sTBI患者住院期間預后不良發生率高達74%。常盼盼等[4]對58例嚴重創傷患者研究發現，預后不良發生率為24.14%。本研究結果顯示，329例sTBI患者住院期間預后不良139例，發生率為42.25%，與文獻[8]報道相近。提示，應關注sTBI短期預后不良風險。

凝血功能障礙是sTBI患者常見的臨床表現，亦是導致患者預后較差的主要原因之一。TBI能釋放大量組織因子，激活血小板而促進外源性凝血系統啟動[8]。此外，sTBI發生后組織損傷、代謝紊亂等均可導致血管內皮細胞損傷，誘發血小板聚集和凝血因子活化，啟動凝血反應[9]。據報道，嚴重創傷患者合并凝血功能障礙比例為10%～25%，而在sTBI患者中，發生凝血功能障礙的風險更高[10]。本研究結果顯示，329例sTBI患者，31.00%發生凝血功能障礙，符合上述報道。有文獻比較了有/無凝血功能障礙的嚴重創傷患者預后差異，結果發現，前者的死亡風險是后者的3～4倍[11-12]。本研究結果顯示，預后不良組凝血功能障礙發生率顯著高于預后良好組，亦符合上述報道[9]。提示，應嚴密監測sTBI患者凝血功能變化，以有助于及時處理病情危重患者，并幫助判斷病情變化、治療效果。

3.1PT PT可反映外源性凝血功能，機體發生sTBI損傷后，血腦屏障被破壞，凝血因子Ⅲ大量釋放入血并啟動外源性凝血。徐瑾等[13]研究顯示，多發性創傷患者院內死亡組PT顯著延長。在對高血壓導致腦出血患者的研究中發現，隨出血量增加，嚴重程度加重，PT逐漸延長，提示PT能反映患者病情嚴重程度[14]。急性腦卒中合并出血患者中，亦觀察到相同的結論，且相關性分析顯示，PT與病情程度呈正相關[15]。常盼盼等[4]對嚴重創傷患者的研究顯示，PT與其預后呈正相關，PT延長是sTBI患者短期預后不良的危險因素。本研究結果顯示，預后不良組PT長于預后良好組，多因素Logistic回歸分析顯示，校正后PT>14.6 s患者的死亡風險是PT≤14.6 s的1.66倍。與劉陳松等[16]的報道相符。ROC曲線分析顯示，PT預測sTBI患者預后不良的AUC為0.843，臨界值為14.9 s，提示PT預測sTBI患者預后不良價值較高。可能是由于：①外源性凝血功能啟動后使血液呈高凝狀態、全身微血栓形成、加重組織循環障礙、全身組織低灌注，增加患者死亡風險[8]；②廣泛微血栓形成消耗了大量凝血因子，致后期凝血因子不足引起PT延長，表現為出血增多，而血液丟失可進一步加劇凝血因子消耗，誘發持續性感染及低血容量休克[11]。

3.2APTT APTT是反映內源性凝血功能的指標，外源性凝血系統啟動后，可通過Ⅻ啟動內源性凝血系統，進一步加重凝血功能障礙，加劇病情進展。有報道顯示，APTT延長是肝衰竭患者預后不良的獨立危險因素[16]。在各種類型的腦出血患者中，APTT延長可反映病情嚴重程度[14]。在嚴重創傷患者中，APTT延長與患者預后不良呈正相關[3]。但上述研究均未進行多因素分析，可能存在混雜因素的影響。本研究結果顯示，預后不良組APTT長于預后良好組，多因素Logistic回歸分析顯示,校正其他因素的影響后，發現APTT延長是sTBI患者短期預后不良的獨立危險因素，ROC曲線分析顯示，APTT預測sTBI患者預后不良的AUC為0.762，臨界值為39.8 s，預測價值為中等，不如PT，可能是由于sTBI患者的凝血功能障礙主要是由于凝血因子Ⅲ、Ⅶ導致的外源性凝血系統啟動有關，而PT能反映外源性凝血功能，故其預測價值較高[11]。

3.3Fib Fib參與血小板聚集，并能促進血管內皮細胞收縮、痙攣，從而加重組織低灌注、組織缺血。Fib水平與血液黏性有關，隨其含量增加，血液黏稠度增高、呈高凝狀態。既往報道顯示，腦卒中導致的腦出血患者中，隨病情加重，Fib逐漸增加[14]。但近年來研究顯示，嚴重創傷死亡患者Fib水平低于存活者，Fib與其預后呈負相關[3,13]。本研究多因素Logistic回歸分析顯示，在校正其他因素后，Fib是sTBI患者預后的保護因素，與文獻[17]報道相符。可能的原因：Fib為創傷早期時向反應蛋白，嚴重創傷出血后Fib大量丟失導致血小板減少，加重組織出血，導致病情進一步進展[18]。ROC曲線分析顯示，Fib亦能預測sTBI患者預后。

本研究創新性：①既往關于凝血功能障礙與sTBI預后關系的研究中，多數是僅僅進行組間比較，缺乏多因素分析，而本研究進行了多因素Logistic回歸分析，可初步減少偏倚；②本研究確定了PT、APTT、Fib預測sTBI預后的臨界值，并比較了其預測效能，有助于臨床對患者進行危險分層。本研究不足：為回顧性分析，需前瞻性大樣本研究進一步驗證。

綜上所述，sTBI患者合并凝血功能障礙較常見，PT、APTT延長，Fib降低患者的短期死亡風險增加，且以PT對其的預測價值最高。提示，臨床應密切監測sTBI患者凝血功能變化，以便早期發現病情進展，及時干預。