神經外科重癥患者CRE感染發生危險因素及NLR、PCT、MCP-1對感染的鑒別診斷價值

張 林，雷小保，熊勁芝，黃 強，李 娜

(湖南省郴州市第一人民醫院檢驗醫學中心，湖南 郴州 423000)

神經外科是臨床危重癥較多的科室之一，細菌感染是神經外科重癥患者診斷治療的重難點，文獻報道，我國該科室醫院獲得性感染總體發生率為6%～12%，主要類型包括中樞神經系統感染、呼吸機相關性肺炎等[1-2]。耐碳青霉烯腸桿菌科細菌(carbapenem resistant enterobacteriaceae，CRE)是目前院內感染的重要病原菌類型，而碳青霉烯類抗菌藥物屬于廣譜抗菌藥物，但近年來隨著使用率的提升，耐藥性不斷增加，從而出現CRE，臨床應對其發生危險因素進行分析[3]。何家花等[4]學者研究表明，某醫院血流感染病原菌復雜，而相關炎性因子水平可用作臨床輔助手段。中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)[5]、降鈣素原(procalcitonin，PCT)[6]、單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemo-attractant protein-1，MCP-1)[7]均被證實能反映機體炎癥反應情況，與院內感染發生發展具有密切關系。基于此，本研究選取神經外科重癥感染患者122例，首次分析其CRE感染發生危險因素及NLR、PCT、MCP-1對感染的鑒別診斷價值。現報告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取2017年2月—2019年3月我院神經外科重癥感染患者122例作為研究對象，均符合《中國神經外科重癥患者感染診治專家共識(2017)》中相關診斷標準[8]；且血、尿、痰、分泌物、腦脊液、引流液等標本經細菌分離培養檢查61例為CRE感染，61例為CSE感染。排除真菌或病毒感染；合并心肝腎等重要臟器功能障礙；臨床資料不完整；合并自身免疫系統或血液系統功能障礙；合并惡性腫瘤。

1.2方法 ①統計神經外科重癥感染患者臨床資料，包括性別、年齡、體重指數(body mass index,BMI)、住院時間、急性生理與慢性健康評分(Acute Physiology and Chronic Health Score，APACHEⅡ評分)、抗生素藥物應用、抗生素藥物使用時間、碳青霉烯類使用等。其中APACHEⅡ評分包括急性生理評分、慢性健康評分、年齡評分3個方面，總分71分，分數越高病情越嚴重，病死率越高。②NLR、PCT、MCP-1水平測定：采集清晨空腹靜脈血4 mL，平均分為2份，其中1份采用全自動生化分析儀檢測血常規中的中性粒細胞、淋巴細胞絕對值計數，并記錄計算NLR值；另一份以3 000 r/min的速度離心10 min，離心半徑為10 cm，分離得到上層血清，置于-80 ℃下保存待測，采用酶聯免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)測定MCP-1水平，MCP-1試劑盒購自上海莼試生物技術有限公司；PCT采用膠體金免疫層析法測定，試劑盒購自安徽深藍醫療科技股份有限公司，均嚴格按照試劑盒說明書步驟進行操作。

1.3觀察指標 ①比較兩組臨床資料、NLR、PCT、MCP-1水平。②采用Logistic多因素分析神經外科重癥患者CRE感染發生的危險因素。③采用Pearson分析NLR、PCT、MCP-1與APACHEⅡ評分的相關性。④采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)分析NLR、PCT、MCP-1對神經外科重癥患者CRE感染的鑒別診斷價值。⑤采用KM曲線分析NLR、PCT、MCP-1高水平組、低水平組生存率。

1.4統計學方法 應用SPSS22.0統計軟件處理數據。計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料采取Bartlett方差齊性檢驗與Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗，均確認具備方差齊性且近似服從正態分布，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；采用Logistic進行多因素回歸分析，相關性分析采用Pearson相關系數模型；診斷效能分析采用ROC曲線，獲取曲線下面積(area under curve,AUC)、置信區間、敏感度、特異度及截斷值，聯合診斷實施Logistic二元回歸擬合，返回預測概率logit(p)，將其作為獨立檢驗變量；生存分析采用卡普蘭-邁耶曲線(Kaplan-Meier，KM)，以Log-Rank檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組臨床資料、NLR、PCT、MCP-1水平 兩組抗生素藥物應用、抗生素藥物使用時間、碳青霉烯類使用、APACHEⅡ評分、NLR、PCT、MCP-1水平相比，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料、NLR、PCT、MCP-1水平對比Table 1 Comparison of clinical data, NLR, PCT and MCP-1 levels between two groups (n=61,例數，%)

2.2神經外科重癥患者CRE感染發生危險因素分析 神經外科重癥患者CRE感染為因變量(CSE感染=0，CRE未感染=1)，將表1中差異有統計學意義的資料作為自變量進行賦值，抗生素藥物應用：<2聯=1，≥2聯=2；抗生素藥物使用時間：≤10 d=1，>10 d=2；碳青霉烯類使用：否=0，是=1；APACHEⅡ評分：<20分=1，≥20分=2；NLR、PCT、MCP-1：以平均值為界，≤平均值=1，>平均值=2。納入Logistic回歸分析可知，抗生素藥物應用≥2聯、抗生素藥物使用時間>10 d、碳青霉烯類使用、APACHEⅡ評分≥20分、NLR、PCT、MCP-1高水平表達均為神經外科重癥患者CRE感染危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 神經外科重癥患者CRE感染發生危險因素分析Table 2 Risk factors of CRE infection in severe neurosurgical patients

2.3NLR、PCT、MCP-1與APACHEⅡ評分相關性分析 Pearson相關性分析可知，神經外科重癥CRE感染患者NLR、PCT、MCP-1與APACHEⅡ評分均呈正相關關系(r=0.605、0744、0.710，P<0.05)。

2.4NLR、PCT、MCP-1對神經外科重癥患者CRE感染的鑒別診斷價值 繪制NLR、PCT、MCP-1對神經外科重癥患者CRE感染的鑒別診斷價值的ROC曲線，可知聯合診斷AUC最大，為0.931，聯合診斷敏感度、特異度分別為78.69%、95.08%。見表3，圖1。

表3 NLR、PCT、MCP-1對神經外科重癥患者CRE感染的鑒別診斷價值Table 3 Value of NLR, PCT and MCP-1 in differential diagnosis of CRE infection in severe neurosurgical patients

圖1 ROC曲線

2.5生存曲線 神經外科重癥CRE感染患者病死率為13例，占21.31%(13/61)，明顯高于CSE感染患者病死率8.20%(5/61)，差異有統計學意義(χ2=4.171，P=0.041)；同時根據NLR、PCT、MCP-1截斷值將其分為高水平組與低水平組，神經外科重癥CRE感染患者NLR、PCT、MCP-1高水平組病死率高于低水平組，差異有統計學意義(χ2=4.179、3.283、4.196，P<0.05)。見圖2～4。

圖2 不同NLR水平患者生存曲線

3 討 論

神經外科因其介入性、有創性操作較多，且病情復雜且危重，極易發生院內感染，神經外科重癥患者的醫院獲得性感染是影響治療效果與預后的重要原因[9]。而腸桿菌科細菌是臨床常見感染類型，多采用抗菌活性強、抗菌譜廣的碳青霉烯類抗生素治療，但由于近年來的廣泛應用，耐藥細菌逐漸增多，耐藥機制逐漸復雜，導致CRE感染患者短期內難以有效治愈，極易病死[10-11]。臨床應對神經外科重癥患者CRE感染的影響因素進行分析并進行鑒別診斷。

臨床通過分析CRE感染情況、預后轉歸及其相關危險因素，對于充分認識CRE感染病因機制、早期診斷、有效干預、提升治療效果具有重要意義[12]。王詩淇[13]研究指出，感染前抗菌藥物的應用可能會引發CRE感染，是其特有危險因素。基于此，本研究采用Logistic回歸分析CRE感染的危險因素，結果顯示抗生素藥物應用≥2聯、抗生素藥物使用時間>10 d、碳青霉烯類使用為神經外科重癥患者CRE感染的危險因素(P<0.05)。抗生素的長時間多聯應用會嚴重增加CRE感染風險，是由于廣譜抗菌藥物會影響體內正常菌群，出現自身菌群失調，加強致病菌耐藥性[14]；其中碳青霉烯類抗菌藥物的使用危險性較大，本研究中使用碳青霉烯類患者發生CRE感染風險會增加4.565倍，分析其原因為碳青霉烯類藥物使用過程中會引起陰溝腸桿菌產生碳青霉烯酶，對碳青霉烯類抗生素具有一定水解作用，從而失去或降低藥效，導致其耐藥性發生，是CRE感染的獨立危險因素[15-16]。臨床應針對上述危險因素制定相應防控措施，如加強抗生素的管理，規范合理使用抗生素，特別是碳青霉烯類，從而有效降低病原菌耐藥性，減少神經外科患者CRE感染的發生，保證患者生命安全[17]。

同時，本研究結果還顯示APACHEⅡ評分≥20分、NLR、PCT、MCP-1高水平表達同為神經外科重癥患者CRE感染的危險因素，且因子水平與病情程度具有密切關聯性。其中APACHEⅡ評分是臨床權威性危重病評估系統，其評分越高表明病情越嚴重，機體免疫力低下，感染概率增加[18]。CRE感染會引起機體一系列炎癥因子的變化，本研究通過監測實驗室指標變化輔助診斷鑒別CRE感染。何家燕[19]研究表明，NLR、PCT在診斷慢性腎臟疾病合并細菌感染時具有一定應用價值，是其獨立預測因子，且能對微炎癥狀態進行初步評估。NLR是新型炎癥指標，中性粒細胞升高表明炎癥反應的激活，并釋放大量炎癥因子[20]；但淋巴細胞與血小板相互作用會在降低其水平的同時加劇炎癥反應，共同引起NLR值升高[21]，從而簡單快捷判斷炎癥反應，反映疾病嚴重程度，與APACHEⅡ評分呈正相關。而PCT是由甲狀腺髓質細胞分泌，正常情況下血清PCT含量較少，機體發生CRE感染時其水平會顯著提升，具有較高臨床診斷價值[22]。由此認為，PCT可作為早期鑒別神經外科重癥患者CRE感染的生物學檢測指標，評估感染發生風險與病情程度。另有研究指出，發生腹腔感染的急性胰腺炎患者MCP-1水平較高，與機體炎癥反應息息相關[23]。MCP-1屬于趨化因子，對免疫平衡具有調節作用，其表達水平異常與自身免疫、炎癥反應密切相關，神經外科重癥患者CRE感染情況下，MCP-1會被大量釋放，加重免疫失衡，影響預后[24]。因此，MCP-1可作為神經外科重癥患者CRE感染的鑒定判斷指標，是其重要影響因素，與病情程度具有密切關聯性。

為進一步探究NLR、PCT、MCP-1水平檢測價值，本研究通過繪制ROC曲線與KM曲線，結果顯示聯合診斷CRE感染AUC值大于單一診斷，且CRE感染患者NLR、PCT、MCP-1高水平組病死率高于低水平組(P<0.05)，提示臨床可早期檢測NLR、PCT、MCP-1水平，并根據檢測結果制定調整治療方案，盡量降低三者水平，最大程度改善預后，延長生存期限，為臨床治療提供新思路。

綜上所述，神經外科重癥患者CRE感染受多種因素影響，其中NLR、PCT、MCP-1與病情程度密切相關，有助于CRE感染的鑒別診斷，臨床可據此采取針對性干預措施，預防CRE感染的發生。