單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液不良事件及其救護(hù)措施

肖望重，于慧，龍瓊，張立委，黃莉，戴冰

作者單位：湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長沙410007

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液（GM1）系從豬腦中提取制得的對神經(jīng)細(xì)胞功能損傷具有修復(fù)作用的活性物質(zhì)，能促進(jìn)由于各種原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的功能恢復(fù)，目前臨床上主要用于治療血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、脊髓損傷以及帕金森病導(dǎo)致的行動障礙等［1-3］。近年來隨著該藥的廣泛應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)/不良事件屢有發(fā)生［4-6］，但處理措施鮮有報道，尤其當(dāng)病人用藥后出現(xiàn)呼吸困難、過敏性休克以及該藥說明書不良反應(yīng)項標(biāo)示之外的癥狀時，醫(yī)護(hù)人員如何快速規(guī)范開展救護(hù)處理尤為重要，可直接影響到病人健康與生命安全［7-9］，為此，筆者欲對某三甲醫(yī)院近2 年使用GM1 引發(fā)的藥品不良事件（ADE）報告進(jìn)行回顧性調(diào)查分析，深入了解該藥致ADE 的原因并探討其救護(hù)措施，保證臨床用藥安全。

1 資料與方法

對湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2019 年1 月至2020年12月使用GM1的969份病例進(jìn)行篩查，獲得與該藥相關(guān)的ADE報告病例12份，分別對藥品信息、病人性別與年齡、原患疾病、過敏史、用藥情況、ADE發(fā)生情況及處理方法進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 所涉品種與廠家發(fā)生ADE 的GM1 分別由北京四環(huán)制藥有限公司與齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，商品名分別為澳苷與申捷，規(guī)格均為2 mL∶20 mg，其中澳苷出現(xiàn)ADE 構(gòu)成比為1.28%（10/771），申捷為1.01%（2/198）。

2.2 ADE 病人的年齡與性別分布12 例發(fā)生ADE的病人中，男性7 例，女性5 例。年齡方面，<35 歲構(gòu)成比為0（0/89），35～45 歲為1.27%（3/236），>45～55歲為1.08%（2/186），>55～65 歲為1.10%（2/182），>65歲為1.81%（5/276）。

2.3 ADE 病人的臨床診斷與既往藥物過敏史12例發(fā)生ADE病人的臨床診斷中，9例為顱腦疾病，如腦干出血、外傷性顱腦損傷、急性腦梗死等，3 例為脊柱相關(guān)疾病，分別為腰椎管狹窄+頸椎間盤突出、寰樞關(guān)節(jié)脫位+頸椎間盤突出、腰椎管狹窄+腰椎間盤突出，基本符合該藥可用于血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（由腦和脊髓組成）損傷的疾病。既往藥物過敏史方面，1 例病人對化妝品過敏，1 例病人對抗菌藥物克林霉素過敏，1 例病人對左氧氟沙星與碘造影劑過敏，7例病人無藥物過敏史，2例不詳。

2.4 ADE 病人的臨床癥狀與處理措施12 例ADE報告中，給藥途徑均為靜脈滴注給藥，其臨床癥狀除了說明書中所述的皮疹、皮膚瘙癢、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭暈、心跳加快、血壓升高及靜脈炎外，還出現(xiàn)說明書中不良反應(yīng)項未曾提及的眼睛充血、視物模糊等癥狀，且出現(xiàn)癥狀的時間在用藥后5 min～12 d。該12例病人一經(jīng)發(fā)現(xiàn)上述癥狀，立即停用GM1，其中7例在救治過程中采用地塞米松注射液靜滴抗過敏藥等對癥治療后過敏癥狀均有好轉(zhuǎn)，2 例給予了吸氧處理，出現(xiàn)靜脈炎病人通過冰袋冷敷后癥狀緩解，出現(xiàn)眼睛充血、視物模糊病人通過富馬酸依美斯汀滴眼液對癥處理后，視覺不良癥狀消失。詳見表1。

表1 單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液（GM1）致藥品不良事件（ADE）12例病人的臨床癥狀及其救護(hù)情況

3 討論

3.1 ADE 與病人性別、年齡關(guān)系本研究結(jié)果顯示，GM1 發(fā)生ADE 概率為1.24%，其中病人男女性別比例為7∶5，表明該藥所致ADE 可能與性別無明顯關(guān)系；多個年齡段病人均有ADE 發(fā)生，但年齡>65歲老年人構(gòu)成比最高，究其原因，可能與老年病人多有不同程度的臟器功能減退，組織器官代謝排泄藥物能力不足，容易導(dǎo)致藥物在體內(nèi)積蓄有關(guān)［10-11］，因此對于老年病人尤其是危重老年病人等特殊群體，應(yīng)謹(jǐn)慎使用該藥，并做到密切監(jiān)護(hù)，謹(jǐn)防過敏反應(yīng)發(fā)生。

3.2 ADE 發(fā)生時間GM1 致ADE 時間在用藥后5 min～12 d的各個時間段，發(fā)生時間難以預(yù)測，長短不一，未呈現(xiàn)一定傾向性，說明該藥所致ADE 與用藥時間長短相關(guān)性不大，用藥后需較長時間密切觀察病人癥狀。

3.3 ADE 臨床表現(xiàn)與救護(hù)措施12例ADE 主要表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、氣促、血壓升高、視物模糊等癥狀，累及全身性、皮膚及附件、呼吸、心血管與視覺等不同系統(tǒng)的損害，其中以發(fā)熱、寒戰(zhàn)等全身性損害發(fā)生頻次最高。停藥后分別以地塞米松、鹽酸異丙嗪等抗過敏；卡托普利、硝苯地平等降血壓；賴氨匹林降溫；外用止癢潤膚乳以及局部滴富馬酸眼依美斯汀等對癥處理后，12例ADE癥狀均在短時間內(nèi)明顯緩解或消失，可見臨床救護(hù)及時，處理措施得當(dāng)，臨床效果較好，救護(hù)方法具有臨床推廣意義。

3.4 ADE 發(fā)生原因與預(yù)防GM1 致ADE 既與病人年齡、體質(zhì)等因素有關(guān)，還與藥物本身、溶媒以及滴速有關(guān)。GM1 為豬腦中提取制成的大分子生物制品，自身較易導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生過敏反應(yīng)［12］；且該藥生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜，需經(jīng)沉淀、洗脫、層析、提取、分離、水解等程序，不同生產(chǎn)廠家執(zhí)行的檢驗標(biāo)準(zhǔn)也不統(tǒng)一，所以整個生產(chǎn)過程極有可能引入其他神經(jīng)節(jié)苷脂類化合物或有機(jī)溶劑等雜質(zhì)，這些物質(zhì)可以與體內(nèi)蛋白質(zhì)、多肽及糖等大分子載體發(fā)生不可逆地結(jié)合成為抗原，非常容易引發(fā)機(jī)體發(fā)生抗原抗體反應(yīng)而導(dǎo)致ADE 發(fā)生［13-14］，故在使用該藥前應(yīng)詢問病人是否為過敏體質(zhì)，有則應(yīng)謹(jǐn)慎使用，尤其當(dāng)病人有使用神經(jīng)節(jié)苷脂類化合物過敏史則應(yīng)避免使用。

本研究12 例ADE 報告中有8 例使用0.9%氯化鈉注射液做溶媒，由于氯化鈉溶液中鈉離子濃度高，與GM1 配伍后導(dǎo)致其有關(guān)物質(zhì)雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂GD3（GD3 為單唾純化工藝中較難去除的殘留雜質(zhì)）明顯增加［15-16］，且有文獻(xiàn)報道，GM1 配伍8 h后，其含量明顯降低，由此可見，GM1 的穩(wěn)定性與外環(huán)境中離子強(qiáng)度存在極大關(guān)聯(lián)［17］，故該藥致ADE 發(fā)生可能與溶媒氯化鈉注射液的使用有關(guān)，因此，即使藥品說明書中注明該藥可以用0.9%氯化鈉注射液溶解稀釋，但為保障病人用藥安全，建議臨床首選說明書規(guī)定的另一種溶媒即5%葡萄糖注射液。

滴速過快也可能是導(dǎo)致GM1 發(fā)生ADE 的原因之一，本研究的所有ADE 報告中醫(yī)囑滴注速度均為一般滴速，而GM1 說明書要求緩慢靜脈滴注，一旦滴速過快，便可加重病人心臟負(fù)荷，導(dǎo)致頭暈、惡心甚至休克等癥狀發(fā)生［18-19］，因此醫(yī)生除了應(yīng)注明該藥需緩慢滴注外，護(hù)士在執(zhí)行醫(yī)囑時要囑咐病人不可擅自調(diào)快滴速，同時在輸注該藥過程中，應(yīng)密切觀察病人對藥物的耐受程度，并主動詢問病人用藥過程中是否出現(xiàn)不適情況，通過發(fā)現(xiàn)該藥的ADE 速發(fā)及遲發(fā)情況及時處理，避免嚴(yán)重不良事件發(fā)生［20］。

另外本研究的12 例ADE 報告中涉及2 個廠家共5 個批號，其中北京四環(huán)制藥有限公司的GM1 出現(xiàn)ADE 為10 例，而該藥品批號為18040304 出現(xiàn)的ADE 例數(shù)最多（共5 例），可見上述ADE 的發(fā)生與生產(chǎn)廠家以及不同批號藥品間有一定的關(guān)聯(lián)性，但究竟有何種關(guān)聯(lián)還有待進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論

GM1致ADE 的發(fā)生與多種因素有關(guān)，且存在一定的致敏風(fēng)險，臨床醫(yī)師在使用該藥前應(yīng)詢問病人過敏史，對神經(jīng)節(jié)苷脂過敏病人應(yīng)避免使用。護(hù)士在藥物配置時應(yīng)優(yōu)先選擇葡萄糖注射液溶解稀釋，并做到現(xiàn)配現(xiàn)用，緩慢滴注，減少ADE 的發(fā)生。老年病人使用GM1 時，護(hù)士更應(yīng)密切關(guān)注病人的用藥癥狀，一旦出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱癥狀，并可能伴有皮疹、呼吸困難、心悸、嘔吐以及過敏性休克等ADE 時應(yīng)立即停藥，并可考慮使用地塞米松5 mg 或10 mg 靜滴抗過敏及其他對癥治療。臨床藥師則應(yīng)及時關(guān)注該藥的最新信息，并定期組織合理用藥培訓(xùn)與宣傳，同時對GM1 的臨床應(yīng)用進(jìn)行點(diǎn)評，發(fā)現(xiàn)不合理現(xiàn)象及時干預(yù)并與臨床醫(yī)護(hù)人員溝通，通過多學(xué)科合作，促進(jìn)臨床合理用藥，保障病人用藥安全。