替格瑞洛對ST段抬高型心肌梗死病人經皮冠狀動脈介入治療后心肌微循環、心功能、不良心血管事件發生情況的影響

李國松，危之萍，郭奕利

作者單位：北京大學深圳醫院藥學部，廣東 深圳518036

ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）是臨床最常見的心肌梗死類型，病人伴典型缺血性胸痛且持續時間超過20 min，心電圖檢查可見典型ST 段抬高［1-2］。對符合經皮冠狀動脈介入治療（PCI）標準的病人，入院后早期實施該治療是再通梗死血管、減少心肌梗死面積的最有效方法之一［3］，但部分病人仍PCI后仍存在明顯慢血流及心肌灌注異常，可能與血小板活性較高密切相關。替格瑞洛、氯吡格雷均是臨床應用較多的抗血小板藥物，關于其在具體STEMI病人PCI 中的應用選擇缺乏明確定論，故本研究將上述兩種抗血小板藥物分別用于112例STEMI病人中，探討其應用效果差異、旨在為后續同類病人的抗血小板藥物選擇提供實踐借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017 年8 月至2018 年7 月間在北京大學深圳醫院接受治療的STEMI病人112例作為研究對象，納入標準：（1）符合《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［4］中對STEMI 的定義；（2）首次發作心肌梗死；（3）成功進行PCI 術；（4）年齡<80 周歲；（5）肝腎等重要臟器功能基本正常。排除標準：（1）既往腦梗死、肺栓塞、外周血管栓塞病史；（2）合并急慢性感染；（3）合并出血性疾病；（4）合并惡性腫瘤性疾病；（5）合并替格瑞洛、氯吡格雷嚴重過敏；（6）出院后拒絕隨訪或者失聯病人。

112 例病人或其近親屬對手術知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。按隨機數字表法將其分為替格瑞洛組、氯吡格雷組各56例。兩組基礎資料分布比較P>0.05，見表1。

表1 兩組行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的ST段抬高型心肌梗死病人的基礎資料比較

1.2 抗血小板干預氯吡格雷組病人在PCI 前使用負荷劑量阿司匹林（拜耳醫藥保健有限公司生產，批號J20130078，批次BJ20255）300 mg、負荷劑量氯吡格雷（樂普藥業股份有限公司，批號H2013116，批次B14202503467）600 mg。PCI 后口服阿司匹林100 毫克/次，1 次/天，長期服用；氯吡格雷75 毫克/次，1 次/天，持續服用12 個月。替格瑞洛組病人在PCI 前使用負荷劑量阿司匹林300 mg、負荷劑量替格瑞洛（AstraZeneca AB 生產，批號J20130020，批次C14202220786）180 mg。PCI 后口服阿司匹林100 毫克/次，1 次/天，長期服用；替格瑞洛90毫克/次，2次/天，持續服用12個月。

兩組病人PCI 期間均靜脈推注普通肝素100 U/kg，介入過程中維持活化凝血時間>250 s，術后常規使用低分子肝素抗凝、調脂、調節血壓心率等。

1.3 血小板聚集率兩組病人于術前穿刺成功采樣時、術后24 h、術后1周，分別測定血小板聚集率。

1.4 心肌微循環參數、心功能參數兩組病人于PCI 前、PCI 后1 周，分別以心肌聲學造影檢查評估心肌微循環情況，具體心肌聲學造影方法如下：使用Philips Sparq 彩色超聲診斷儀、GE 美國5.0 MHz單晶寬頻探頭，被檢者左側臥位并建立靜脈通路，連接同步心電圖后首先行常規超聲心動圖檢查并記錄心腔大小、心功能、室壁運動等基礎參數值，其后使用SonoVue（聲諾維）（Bracco Suisse SA 生產）作為聲學造影劑，用生理鹽水稀釋后得到白色乳狀微泡懸液2 mL，經病人左肘靜脈快速推注，繼以5 mL生理鹽水推注。選擇兩腔心或者四腔心切面，觀察造影劑的實時充盈情況后采集圖像，具體記錄參數包括心肌梗死區造影劑開始灌注時間（AT）、灌注峰值強度（PI）、灌注達峰時間（APT）。

采用飛利浦超聲系統ClearVue 550 檢查并記錄心功能參數值，包括左室射血分數（LVEF）、心臟指數、每搏輸出量指數（SVI）。

1.5 主要不良心血管事件（MACE）發生情況記錄兩組病人PCI 后30 d 內MACE 的發生情況，包括心源性猝死、非致死性急性再梗死、靶血管再次血運重建。

1.6 統計學方法采用SPSS 20.0 軟件，正態計量資料用±s表示，計數資料采用例數或百分比表示。兩組獨立，正態，方差齊資料組間比較采用成組t檢驗，組內PCI前后比較采用配對t檢驗；重復測量設計采用重復測量方差分析，組內不同時間點兩兩比較采用SNK 法。計數資料的比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血小板聚集率兩組病人PCI 前血小板聚集率的差異無統計學意義（P>0.05）。兩組病人PCI 后24 h、術后1 周的血小板聚集率均低于PCI 前（P<0.05）。替格瑞洛組病人術后24 h、術后1 周的血小板聚集率均低于氯吡格雷組病人（P<0.05）。見表2。

表2 兩組ST段抬高型心肌梗死病人行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）前后血小板聚集率比較/（%，± s）

表2 兩組ST段抬高型心肌梗死病人行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）前后血小板聚集率比較/（%，± s）

注：①與同組PCI前比較，P<0.05。②與同時間點氯吡格雷組比較，P<0.05。

組別氯吡格雷組替格瑞洛組整體HF系數組間F，P值時間F，P值交互F，P值例數56 56 PCI前68.79±6.10 68.95±5.62術后24 h 37.11±4.65①30.26±4.73①②術后1周32.04±4.81①27.23±4.23①②0.882 49.43，<0.001 1884.23，<0.001 13.68，<0.001

2.2 心肌微循環參數PCI 前，兩組病人心肌微循環參數AT、PI、APT 水平的差異無統計學意義（P>0.05）。PCI后1周，兩組病人的AT、APT水平均低于PCI 前，PI 水平高于PCI 前；其中替格瑞洛組病人的AT、APT 水平進一步低于氯吡格雷組病人，PI 的水平進一步高于氯吡格雷組病人（P<0.05）。見表3。2.3 超聲心功能參數PCI 前，兩組病人超聲心功能參數LVEF、心臟指數、SVI 水平的差異無統計學意義（P>0.05）。PCI后1周，兩組病人LVEF、心臟指數、SVI 的水平均高于PCI 前，其中替格瑞洛組病人的LVEF、心臟指數、SVI水平均高于氯吡格雷組（P<0.05）。見表4。

表3 兩組ST段抬高型心肌梗死病人行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）前后心肌微循環參數值的比較/± s

表3 兩組ST段抬高型心肌梗死病人行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）前后心肌微循環參數值的比較/± s

注：AT為心肌梗死區造影劑開始灌注時間，PI為灌注峰值強度，APT為灌注達峰時間。①與同組PCI前比較，P<0.05。

組別氯吡格雷組替格瑞洛組t值P值例數56 56 AT/s PI/dB APT/s PCI后1周3.20±0.38①2.63±0.29①8.92<0.001 PCI前2.71±0.32 2.72±0.34 0.16 0.873 PCI后1周2.50±0.28①2.21±0.26①5.68<0.001 PCI前5.61±0.63 5.42±0.54 1.71 0.089 PCI后1周6.01±0.74①6.31±0.73①2.16 0.033 PCI前3.48±0.52 3.50±0.53 0.20 0.841

表4 兩組行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的ST段抬高型心肌梗死病人心功能參數值的比較/± s

表4 兩組行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的ST段抬高型心肌梗死病人心功能參數值的比較/± s

注：LVEF為左室射血分數，SVI為每搏輸出量指數。①與同組PCI前比較，P<0.05。

組別氯吡格雷組替格瑞洛組t值P值例數56 56 LVEF/%PCI前45.37±6.10 45.34±5.88 0.03 0.979 PCI后1周52.65±6.59①55.17±6.23①2.08 0.039心臟指數/L·min?1·m?2 PCI前2.47±0.31 2.50±0.34 0.49 0.627 PCI后1周3.10±0.37①3.52±0.46①5.32<0.001 SVI/（mL/m2）PCI前46.11±5.87 46.09±5.76 0.02 0.986 PCI后1周51.07±6.33①57.42±6.89①5.08<0.001

2.4 MACE 發生情況PCI 后30 d 內，兩組病人的MACE 總發生率及心源性猝死、非致死性急性再梗死、靶血管再次血運重建發生率的差異無統計學意義（P>0.05），見表5。

表5 兩組行經皮冠狀動脈介入治療的ST段抬高型心肌梗死病人的MACE發生情況比較/例（%）

3 討論

STEMI 病人存在明顯心肌微循環障礙，這也是心肌細胞損傷、不可逆性壞死出現的重要基礎，及時PCI可一定程度上恢復病人的梗死局部心肌血供并優化心功能，但部分病人的心肌微循環無法完全恢復［5-6］。同時PCI過程中，血栓脫落、血管內皮損傷等原因可能增加微循環栓塞風險，導致術后慢血流甚至無復流［7］。血小板聚集是血液黏度增加、血栓形成的重要基礎，抗血小板藥物使用得當與否與STEMI病人最終微循環形成情況密切相關。

氯吡格雷是臨床應用最多的抗血小板藥物，通過選擇性抑制腺苷二磷酸（ADP）與血小板結合、抑制ADP介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物活化等途徑抑制血小板聚集［8-9］，較多研究明確了其應用有效性，但部分病人出現藥物抵抗。替格瑞洛屬于新型抗血小板藥物，通過與P2Y12ADP 受體可逆性結合而抑制ADP 介導的血小板活化，替格瑞洛被認為是抗血小板一線用藥，其優勢主要在于以下兩點：（1）替格瑞洛無需肝藥酶代謝激活，與P2Y12ADP 受體直接結合，起效迅速、藥效更強；（2）替格瑞洛與P2Y12ADP 受體可逆性結合，不發生構象改變及信號傳遞，故停藥后病人的血小板功能可迅速恢復［10-12］。此次研究分別將氯吡格雷、替格瑞洛用于STEMI病人PCI中及PCI后，首先分析其血小板聚集率并發現：兩組病人經抗血小板治療后血小板聚集率均較治療前下降，且替格瑞洛組下降更為顯著，直觀說明替格瑞洛在抗血小板方面效果更好，這一結果與其藥理特性吻合。

心肌微循環狀態直接體現心肌灌注，可體現STEMI 病人的心肌灌注恢復情況［13-14］。血小板過度聚集可促使遠端血管微血栓形成，加重心肌微循環堵塞，故PCI 后病人心肌微循環指標水平可間接反映藥物抗血小板效果。心肌聲學造影在反映心肌微循環方面具有較高的準確性，微血栓存在的情況下AT、APT延長，PI水平下降。文中兩組病人經PCI后AT、APT 均縮短且PI 水平提高，提示病人的梗死區域心肌血流灌注得到優化，其中替格瑞洛組病人以上指標更優，說明替格瑞洛積極抗血小板后優化病人心肌微循環的作用更為顯著，與上文該藥物強效抗血小板的作用吻合，再次佐證了其藥效顯著性。

STEMI 病人發病后心功能急劇下降，嚴重者甚至出現心力衰竭［15-16］，體現在超聲心功能參數上則為LVEF、心臟指數、SVI 水平下降，且具體下降程度與心功能異常程度一致。文中兩組病人PCI后以上超聲心功能指標水平均較治療前提升，同時替格瑞洛組病人各個指標提升更為顯著，推測替格瑞洛積極抗血小板并優化心肌微循環后，可大幅改善病人的心功能尤其是左室收縮功能［17］。在病人最終結局方面，兩組病人PCI 后30 d 內，心源性猝死、非致死性急性再梗死、靶血管再次血運重建的發生率差異不顯著，一方面可能與時間及病例數限制等使數據產生偏倚，另一方面與目前PCI技術不斷提升、病人治療安全性得到很大提升等相關［18］。

綜上所述，可得出結論：STEMI 病人PCI 中及PCI 后使用替格瑞洛抗血小板治療，可更為有效的改善病人心肌微循環及心功能，其在減少MACE 發生方面的作用尚不顯著，有待后續大樣本長程研究進一步展開并再次明確。