阿帕替尼對卵巢癌術后復發鉑類耐藥的影響

郭軍，劉登湘，王娜，孫雅薇，何莉莉，朱曉燕，郭治，王利飛

作者單位：邢臺市人民醫院，a腫瘤內科，b婦科，河北 邢臺054031

臨床上卵巢癌是女性常見的生殖系統惡性腫瘤之一，是女性腫瘤中死亡率最高的惡性腫瘤，多數病人發現時已晚期甚至發生擴散。目前卵巢癌的標準治療方案是以鉑類為基礎的化療方案，多數病人對該化療方案較為敏感，但有75.0%的復發率，且存在較高的鉑類耐藥情況［1］。目前對于卵巢癌術后復發鉑類耐藥病人尚無公認的化療方案，隨著醫學的發展，癌細胞的靶向治療得到人們關注。阿帕替尼可以抑制腫瘤的血管生成，因此可以作為靶向藥物起到抗腫瘤效果［2］。為此，本研究分析阿帕替尼治療卵巢癌術后復發鉑類耐藥的臨床價值，為術后復發鉑類耐藥卵巢癌治療的研究提供可參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017 年10 月至2019 年3 月期間邢臺市人民醫院66 例卵巢癌后復發鉑類耐藥的病人作為研究對象，年齡（52.34±4.32）歲，范圍為35～70歲。

納入標準：卵巢癌診斷符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（第四版）》［3］，且病理確診；至少2 種含鉑類標準化療治療后復發間隔時間短于6 個月，卵巢再次出現影像學可見的腫瘤病灶；預計生存時間超過3個月；體力狀況ECOG評分0～2分。

排除標準：明確其他部位惡性腫瘤、嚴重心肺功能不全、精神異常或認知功能障礙等。

1.2 分組及給藥方法采用隨機數字表法分為阿帕替尼聯合化療組（以下簡稱“聯合組”）、化療組及阿帕替尼單藥組（以下簡稱“單藥組”），各22例。納入本研究開始服藥即開始隨訪。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

給藥方案：（1）聯合組：阿帕替尼（500 mg，口服，每日1 次，商品名：艾坦，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號H20140105，0.25 克/片）+多西他賽（60～75 mg/m2，靜脈點滴，每3 周1 次，4 周為1 個周期，商品名：艾素，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號H20020543，20 毫克/支）或吉西他濱（1 000 mg/m2，靜脈點滴，每周1次，連續3周，4周為1個周期，商品名：澤菲，江蘇豪森藥業股份有限公司，批號H20030104，200 毫克/支）。連續2 個周期進行療效評價。4個周期后阿帕替尼單藥維持，每2個月進行療效評價。（2）化療組：多西他賽或吉西他濱（同聯合化療組化療方案）。連續2個周期進行療效評價，4個周期后每2個月進行療效評價。（3）單藥組：單獨給予阿帕替尼治療（同聯合化療組阿帕替尼方案）。前2個周期每3周行療效評價，之后每2個月進行療效評價。

1.3 評價指標（1）療效評價應用實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1 評估，即完全反應（CR）：病變消失；部分反應（PR）：病變直徑之和減少>30%；進展性疾病（PD）：病變直徑之和增加>20%，1 個或多個新病變的出現也被視為進展；穩定疾病（SD）：病變直徑之和減少未到達PR 要求，且直徑之和增加未滿足PD 要求。CR+PR=客觀緩解率（ORR），CR+PR+SD=疾病控制率（DCR）。（2）無進展生存期（PFS）：入組開始到發生任何事件的時間，包括死亡、疾病進展、改換化療方案、改為化療、加用其他治療、發生致死性或不能耐受的副作用等事件。總生存期（OS）：本研究定義為病人從開始治療至死亡。（3）不良反應采用腫瘤常見不良反應分級標準（CTCAE）4.0版評價：手足癥候群、白細胞減少、血小板減低、貧血、高血壓等，每種分為1～3級。

1.4 統計學方法數據采用SPSS 22.0 軟件處理。采用±s表示正態分布且方差齊的計量資料，兩組間比較行成組t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析。采用百分數表示計數資料，行χ2檢驗比較。生存分析采用Kaplan-Meier 分析。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組病人基線資料比較三組病人治療前性別、年齡等基線資料比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 三組卵巢癌術后復發鉑類耐藥病人基線資料比較

2.2 三組病人臨床療效比較三組病人ORR 及DCR 比較差異有統計學意義（P<0.05）；兩兩比較：聯合組ORR 及DCR 均高于化療組與單藥組（P<0.05）；單藥組DCR 高于化療組（P<0.05）；單藥組ORR 與化療組比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 三組卵巢癌術后復發鉑類耐藥病人臨床療效比較

2.3 三組病人PFS 及OS 比較中位PFS 聯合組為8.8（7.9～9.6）個月，化療組為5.9（5.1～6.8）個月，單藥組為7.1（6.7～7.6）個月，聯合組疾病進展風險顯著低于化療組及單藥組（P<0.05），單藥組疾病進展風險顯著低于化療組（P<0.05）。中位OS 聯合組為9.0（8.6～9.3）個月，化療組為6.0（4.3～7.6）個月，單藥組為7.0（6.2～7.7）個月，聯合組疾病死亡風險顯著低于化療組及單藥組（P<0.05），單藥組疾病死亡風險顯著低于化療組（P<0.05）。

2.4 三組病人不良反應比較三組不良反應發生情況詳見表3，聯合組、化療組及單藥組總發生率比較差異無統計學意義［86.4%（19/22）比86.4%（19/22）比77.3%（17/22），χ2=0.87，P=0.646］。

表3 三組卵巢癌術后復發鉑類耐藥病人不良反應發生情況/例

3 討論

每年全球約有22萬女性死于卵巢癌，我國目前卵巢癌確診人數為5.21 萬，每年約有2.25 萬女性死于卵巢癌［4-5］。雖然醫學發展使更多的卵巢癌女性得到治療，但死亡率并未下降，且即使經過標準規范化療治療，仍有75.0%的病人復發。

目前越來越多的研究表明，與傳統化療治療相比，靶向治療不僅可以改善病人的耐藥情況，抑制癌細胞發生轉移，提高病人的生存時間，且其臨床副作用小，耐受性較好，已成為臨床治療惡性腫瘤的研究熱點［6-9］。研究發現，血管新生是惡性腫瘤發生及轉移的關鍵步驟，惡性腫瘤的新生血管可以為腫瘤細胞提供充足的血液供應，同時腫瘤細胞可以通過新生血管轉移到其他器官［10-11］。因此通過抑制血管內皮細胞增殖進而抑制腫瘤新生血管的生成可以起到抑制腫瘤的作用。

阿帕替尼是一種小分子血管內皮生長因子（VEGF）受體酪氨酸激酶抑制劑，通過與蛋白酪氨酸受體的ATP 位點結合可以抑制酪氨酸激酶活性，進而阻斷VEGF的信號轉導，抑制血管生成［12-14］。本研究分析發現單阿帕替尼組DCR 高于化療組，而阿帕替尼聯合化療病人ORR 及DCR 均高于化療組與單阿帕替尼組。可見阿帕替尼較常規化療治療，明顯提高了病人的DCR，降低了死亡風險；而阿帕替尼聯合化療后不僅DCR 更高，且提高了ORR，延緩了卵巢癌的進展風險。

本研究進一步分析病人生存情況發現聯合組中位PFS及中位OS均大于化療組及單藥組，而單藥組中位PFS 及中位OS 均大于化療組。陳蜜等［15］研究發現，阿帕替尼組中位PFS為8.0（5.0～10.5）個月，吉西他濱組中位PFS 為5.0（3.0～8.8）個月（P<0.05）；阿帕替尼組未達到中位OS，吉西他濱組中位OS 為6.0（3.8～12.0）個月（P<0.05）。可見單藥組疾病進展風險及死亡風險均低于化療組，而聯合組疾病進展風險及死亡風險更低。

目前關于阿帕替尼不良反應的機制尚不明確。阿帕替尼是一種全身性藥物，在抑制腫瘤組織血管生成的同時可能改變皮下微血管結構，進而導致手足綜合征；血壓升高可能與阿帕替尼抑制腫瘤新生血管生成同時，抑制了血管平滑肌擴血管物質的分泌，進而導致血管收縮引起血壓升高［16］。本研究分析不良反應發生情況發現，阿帕替尼的主要不良反應為手足癥候群、白細胞減少及高血壓，化療組的主要不良反應為白細胞減少、血小板減低、貧血。三組不良反應總發生率比較差異無統計學意義，且所有不良反應對癥處理后均好轉，未出現危及生命的副作用。可見阿帕替尼聯合化療治療并未增加相互的不良反應發生風險，有較好的耐受性及安全性。

綜上所述，本研究顯示，阿帕替尼聯合化療治療卵巢癌術后復發鉑類耐藥明顯提高了ORR 及DCR，明顯延長病人生存時間，且未增加不良反應程度，病人可耐受，對卵巢癌術后復發鉑類耐藥治療有重要臨床意義。