不同的降壓治療方案對高血壓腦出血病人神經功能、炎癥反應及預后的影響

賀智杰，蔡青云

作者單位：1信陽市中心醫院重癥醫學科，河南 信陽464000；

2駐馬店市中心醫院急診科，河南 駐馬店463000

高血壓腦出血（HICH）引起的致殘率和病死率較高，是影響高血壓病人預后的嚴重并發癥。血腫塊可壓迫局部腦組織，造成繼發性腦組織水腫。早期血腫擴大是引起病情加重、預后不良的重要原因之一［1］。目前臨床對于HICH 早期血壓控制治療尚存在著一定的爭議。傳統觀點反對積極降壓，認為HICH 發生后早期血壓升高是機體的保護性自我調節機制，降低血壓可降低腦灌注壓，加重血腫周圍腦組織缺血性損傷。而腦組織缺血狀態下可釋放細胞毒性物質，加重腦組織水腫而致顱內壓升高［2］。有研究認為，HICH 發生后早期血腫擴大與血壓密切相關，尤其是發病6 h 內血壓值較高，并存在著大幅度波動［3］。而血腫擴大可加劇腦組織水腫，血腫本身還可釋放大量的毒性代謝產物，進一步加重腦組織損傷。對HICH 病人進行早期強化降壓治療可有效阻止血腫擴大，減輕神經功能損傷［4］，但其作用機制尚不十分明確。而目前的研究普遍認為，HICH病人血腫擴大及神經功能損害可能與機體炎癥應激反應顯著相關。vWF 是由內皮細胞、巨噬細胞合成的炎性因子，可損傷血管內皮細胞，介導血小板異常黏附、聚集，促進血栓前狀態形成［5］。NF-κB 是機體炎癥反應的轉錄調節因子，在炎癥反應中起到關鍵作用［6］。HMGB-1 是一種DNA 結合蛋白，在炎性因子的作用下大量分泌，通過多種途徑激活炎癥反應，加重腦組織損傷［7］。CRP 是急性時相反應蛋白，可靈敏反映機體炎癥狀態［8］。本研究旨在探討強化降壓與常規降壓治療對HICH 病人神經功能、炎癥反應及預后的影響，為HICH 臨床治療及療效和預后的評價提供參考依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016 年3 月至2019 年3 月信陽市中心醫院收治的HICH 病人108 例，納入標準：（1）HICH 病人的診斷標準參考1996 年中華醫學會神經科學會制定的診斷標準［9］；（2）HICH 病人在起病后6 h 內入院，經頭顱CT、磁共振成像（MRI）檢查，確診為幕上出血，且出血量15～30 mL；（3）病人入院時收縮壓150～220 mmHg；（4）且病人或其近親屬均知情同意。排除標準：（1）格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分<5 分；（2）惡性腫瘤病人；（3）顱內動脈瘤破裂、腦梗死、顱腦外傷；（4）凝血功能障礙；（5）伴有活動性上消化道出血疾病。采用隨機數字表法分為強化組和常規組各54 例。強化組，年齡（65.0±8.3）歲，范圍為52～83歲；男30例、女24例；病人幕上出血量（23.0±4.1）mL，范圍為15～30 mL；入院病人收縮壓（186.9±8.2）mL。常規組，年齡（63.8±9.6）歲，范圍為50～82 歲；男28 例、女26 例；病人幕上出血量（22.4±4.8）mL，范圍為15～30 mL；入院病人收縮壓（188.2±7.0）mL。兩組病人的年齡、性別、出血量、入院時收縮壓差異無統計學意義（P>0.05）。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 治療方法強化組采用早期強化降血壓治療，首選靜脈泵注烏拉地爾，對血壓難以控制者依次改用尼卡地平、硝普鈉，在3 h 內將收縮壓降至140 mmHg 以下，急性期過后可改用長效口服降壓藥或維持120～140 mmHg至發病后1周，避免血壓劇烈波動。常規組對收縮壓<180 mmHg，平均動脈壓<130 mmHg 者不予積極降壓，首先嚴密監測，給予止血、吸氧、保持安靜等治療。對收縮壓≥180 mmHg 或平均動脈壓≥130 mmHg 者，靜脈泵注烏拉地爾，對血壓難以控制者依次改用尼卡地平、硝普鈉，進行緩慢降壓，在第1個24 h內血壓降幅不超過20%，目標降壓為收縮壓160～180 mmHg，平均動脈壓100～130 mmHg。所有病人在發病后6 h 內無腦疝跡象及明顯占位效應者不予甘露醇。

1.3 觀察指標及檢查方法檢測對比兩組病人的美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、格拉斯哥預后量表（GOS）評分。恢復良好：恢復正常生活，盡管有輕度缺陷（5 分）；輕度殘疾但可獨立生活；能在保護下工作（4 分）。重度殘疾：清醒、殘疾，日常生活需要照料（3 分）。植物生存：僅有最小反應（如隨著睡眠/清醒周期，眼睛能睜開）（2 分）。死亡（1 分）。5 分和4 分的病人為恢復良好。治療前后的血漿血管性假血友病因子（vWF）、核因子-κB（NF-κB）、高遷移率族蛋白-1（HMGB-1）、C反應蛋白（CRP）、腦水腫體積變化。分別于治療前、治療7 d后抽取病人外周靜脈血，血標本以轉速3 500 r/min、離心半徑12 cm、離心時間10 min 分離血清，凍存于?70 ℃超低溫冰箱，統一檢測vWF、NF-κB、HMGB-1、CRP 水平，檢測方法：雙抗體夾心酶聯免疫吸附法，檢測儀器：芬蘭雷勃MK3 型全自動酶標儀，試劑盒生產廠家：上海酶聯生物技術有限公司。分別于治療3 d、治療7 d、治療14 d 時進行顱腦CT 掃描，觀察腦水腫體積的變化，檢測儀器：德國西門子SO?MATOM Force螺旋CT。

1.4 統計學方法采用SPSS 21.0 軟件進行統計學處理，采用±s表示符合正態分布的計量資料，應用成組t檢驗分析兩組間差異，重復測量資料采用重復測量方差分析；應用χ2檢驗分析計數資料的組間差異。P<0.05說明差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組病人的NIHSS 評分變化隨著治療時間的延長，兩組病人的NIHSS 評分均呈逐漸降低的趨勢，而重復測量方差分析結果顯示，F組間=5.584、F時間=19.664、F交互=8.520，均P<0.001，表明治療時間與降壓方案存在交互作用，而時間因素對病人NIHSS 評分變化的作用隨降壓方案的不同而差異有統計學意義。在治療7 d、14 d 時刻，強化組病人的NIHSS評分均低于對應時間點的常規組（P<0.05），見表1。

表1 兩組高血壓腦出血病人的美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分變化/（分，± s）

表1 兩組高血壓腦出血病人的美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分變化/（分，± s）

注：①與同組治療前比較，P<0.05。②與同組治療7 d 比較，P<0.05。

治療14 d 5.08±1.30①②3.89±1.04①②5.25<0.001組別常規組強化組t值P值例數54 54治療前15.20±4.81 14.63±4.25 0.65 0.515治療7 d 7.64±2.39①6.11±2.50①3.25 0.002

2.2 兩組病人的腦水腫體積變化兩組病人腦水腫體積均呈先升高后降低趨勢，而重復測量方差分析結果顯示，F組間=6.201、F時間=22.504、F交互=11.395，均P<0.001，表明治療時間與降壓方案存在交互作用，而時間因素對腦水腫體積變化的作用隨降壓方案的不同而差異有統計學意義。治療7 d 時，兩組病人的腦水腫體積較治療3 d 時均有所增大，在治療14 d 時，兩組病人的腦水腫體積均顯著縮小（P<0.05），且強化組的腦水腫體積均小于常規組（均P<0.05），見表2。

表2 兩組高血壓腦出血病人的腦水腫體積變化/（mL，± s）

表2 兩組高血壓腦出血病人的腦水腫體積變化/（mL，± s）

注：①與同組治療3 d比較，P<0.05。②與同組治療7 d比較，P<0.05。

治療14 d 11.66±4.10①②9.30±3.75①②3.12 0.002組別常規組強化組t值P值例數54 54治療3 d 22.50±4.85 19.64±5.52 2.86 0.005治療7 d 30.20±5.84①27.55±6.20①2.29 0.024

2.3 兩組病人的治療前后的各炎癥反應因子比較治療前，兩組病人的血漿vWF、NF-κB、HMGB-1、CRP 水平差異無統計學意義（P>0.05），治療7 d后，強化組的血漿vWF、NF-κB、HMGB-1、CRP 水平均低于常規組（P<0.05），且強化組各指標變化更為顯著（P<0.05），見表3。

表3 兩組高血壓腦出血病人的治療前后的各炎癥反應因子比較/± s

表3 兩組高血壓腦出血病人的治療前后的各炎癥反應因子比較/± s

注：vWF為血管性假血友病因子，NF-κB為核因子-κB，HMGB-1為高遷移率族蛋白-1，CRP為C反應蛋白。①與同組治療前比較，P<0.05。

組別常規組強化組t值P值組別常規組強化組t值P值vWF/（μg/L）治療前197.2±31.3 200.6±29.5 0.58 0.563 HMGB-1/（mg/L）治療前7.18±1.90 7.36±1.85 0.50 0.619 NF-κB/（μg/L）治療前1 238.1±188.7 1 266.5±208.4 0.74 0.460 CRP/（mg/L）治療前26.8±7.0 27.5±6.3 0.55 0.586治療前后差值311.6±53.0 415.4±78.1 8.08<0.001治療前后差值17.3±1.8 20.3±2.1 7.97<0.001例數54 54治療7 d 115.0±19.4①96.3±14.2①5.72<0.001治療7 d 926.5±143.0①851.1±133.2①2.84 0.005治療7 d 2.33±0.86①1.64±0.62①4.78<0.001治療前后差值82.2±12.7 104.3±18.0 7.37<0.001治療前后差值4.85±1.29 5.72±1.33 3.45 0.001治療7 d 9.5±2.8①7.2±2.1①4.83<0.001

2.4 兩組病人預后比較治療3 個月后，強化組病人的預后良好率高于常規組的（P<0.05），見表4。

表4 兩組高血壓腦出血病人格拉斯哥預后量表評分比較

3 討論

HICH 是臨床常見的危急重癥之一，長期高血壓狀態下腦動脈管壁硬化、變薄，彈性下降，當血壓急劇升高時可導致腦破裂、出血。血腫占位效應導致腦組織繼發性損傷，血腫擴大往往預示著HICH病人預后不良［10］。目前臨床對于HICH 發生后血腫擴大的機制并不肯定，可能與多重因素有關，多數學者認為血腫擴大與血壓關系密切相關，建議在發病早期進行有效的降壓治療，但對降壓治療目標尚未達成統一意見［11］。有研究認為，HICH 急性期機體血壓調節機制失控，血壓升高的原因比較復雜，并不是由顱內壓升高這一單一因素引起，應激反應、尿潴留等也可能引起血壓升高［12］。過度降低血壓可導致腦灌注壓降低，加重腦組織缺血而引起水腫，建議降壓目標為收縮壓160～180 mmHg，平均動脈壓100～130 mmHg［13］。也有學者提出，血壓劇烈波動可損傷血管內皮、破壞血腦屏障，甚至可能引起再出血或持續出血，導致HICH 進行性發展，最終導致病人死亡，因此建議在短時間內將收縮壓下降至140 mmHg以下，并維持120～140 mmHg［14］。

本研究發現，治療時間與降壓方案存在交互作用，而時間因素對病人NIHSS 評分變化的作用隨降壓方案的不同而差異有統計學意義，在治療7 d、14 d 時刻，采用強化降壓治療者的NIHSS 評分均低于對應時間點的采用常規降壓治療者，提示HICH 早期采用強化降壓治療可更好地促進病人神經功能恢復。與王鋒等［15］的研究結果基本一致。可能由于迅速降壓可減少血管內壓力，防止原破裂血管持續出血或再出血，更快地阻止病情進展。血腫的占位效應可導致其周圍的腦組織發生水腫、壞死，增加繼發性出血風險。因此可以認為腦水腫的是腦出血后最嚴重的二次損傷，也是導致預后不良的重要原因［16］。本研究還發現，時間因素對腦水腫體積變化的作用隨降壓方案的不同而差異有統計學意義，治療7 d 時兩組病人的腦水腫體積較治療3 d 時均有所增大，在治療14 d 時刻，兩組病人的腦水腫體積均顯著縮小，采用強化降壓治療者的腦水腫體積小于采用常規降壓治療者。這一結果提示，在腦出血早期腦水腫逐漸加重，隨著治療后病情的控制，水腫程度逐漸減輕。HICH 早期采用強化降壓治療可更好地阻止腦水腫體積擴大，并促進腦水腫減輕。鐘國富等［5］的研究也得到了類似的結論，這可能與強化降壓治療可阻止血腫擴大、阻斷血腫占位效應。

另外，已有研究發現，HICH 發生后的神經功能損傷與局部炎癥反應、血管內皮受損有關［17］。血壓升高，尤其是收縮壓升高，易致ICH 后血腫面積擴大，加重神經功能損傷程度。vWF 可反映血管損傷中程度，NF-κB 可參與炎癥反應、氧化還原反應、細胞凋亡等，兩者在腦出血發生中起重要參與作用［18］。多項研究顯示，HMGB-1、CRP對急性腦出血病人炎癥反應和腦組織水腫的發生和發展起著重要的作用［19-20］。本研究中采用強化降壓治療者治療7 d 后的血漿vWF、NF-κB、HMGB-1、CRP 水平均低于采用常規降壓治療者，且治療后改善程度明顯高于常規降壓者，而治療后隨訪3個月發現，采用強化降壓治療者的預后良好率高于采用常規降壓治療者，提示HICH 病人早期采用強化降壓治療更有助于減輕炎癥反應程度并改善預后，與何曉飛等［21］、章陳晨［22］的研究結果基本一致，這可能與強化降壓治療可通過阻斷經典補體激活途徑而減少炎性因子釋放，進而保護血管內皮功能，防止發生級聯反應，從而更好地減輕腦水腫程度、保護神經功能有關。

綜上所述，幕上少量出血的HICH 病人早期采用強化降壓治療對于減輕腦水腫程度、促進病人神經功能恢復、改善預后具有一定的積極意義。