低劑量螺旋CT對(duì)以亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)為主要表現(xiàn)的早期肺腺癌的診斷意義

喬弟，張永明，曾穎鷗，戴斌，萬全超，王強(qiáng)

作者單位：上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院胸外科，上海201318

當(dāng)今世界，肺癌已成為惡性腫瘤相關(guān)死亡的首要原因［1］，而理想的、有效的肺癌篩查不僅能早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和治療，亦能顯著提高肺癌病人的生存率和減少病死率。有研究指出將低劑量螺旋CT（low-dose computed tomography，LDCT）對(duì)高危肺癌人群進(jìn)行篩查可降低20%的肺癌病死率［2］。肺腺癌的亞型不同預(yù)后差異較大［3］，原位癌和不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）術(shù)后5 年無瘤生存率高達(dá)100%，而微浸潤(rùn)性腺癌（mini?mally invasive adenocarcinoma，MIA）亦可達(dá)到98%。目前臨床上尚不能通過病人術(shù)前CT 正確地診斷肺腺癌非浸潤(rùn)性病變和浸潤(rùn)性病變，難以做到個(gè)體化肺腺癌手術(shù)治療［4］。本研究通過分析無癥狀體檢人群采用LDCT 表現(xiàn)為亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)并經(jīng)手術(shù)確診為早期肺腺癌的病例，探討浸潤(rùn)前（包括微浸潤(rùn)性病灶）與浸潤(rùn)性肺腺癌的鑒別要點(diǎn)，評(píng)價(jià)LDCT 對(duì)以亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)為主要表現(xiàn)的早期肺腺癌的診斷意義，為今后個(gè)體化肺腺癌手術(shù)治療提供影像學(xué)依據(jù)。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院2018 年1 月至2019 年6 月46 例無癥狀體檢人群采用LDCT 表現(xiàn)為亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)并經(jīng)手術(shù)確診為早期肺腺癌的臨床資料，46例病例共47個(gè)亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)，其中混合性磨玻璃結(jié)節(jié)30 個(gè)，純磨玻璃結(jié)節(jié)17 個(gè)。46 例病例中男性15 例，年齡（56.2±8.9）歲，范圍為31～75 歲；女性31 例，年齡（55.3±8.5）歲，范圍為29～74 歲。所有病人均采用西門子第二代So?matom Definition Flash CT 行胸部螺旋掃描，自動(dòng)管電流設(shè)置為50 mAs，管電壓為120 kV，旋轉(zhuǎn)速度為0.5 r/s。所有病人均簽訂知情同意書，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 CT 圖像分析及分組我們將CT 表現(xiàn)的亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)［5］分為混合性磨玻璃結(jié)節(jié)和純磨玻璃結(jié)節(jié)CT 層厚1.0 mm，CT 圖像測(cè)量項(xiàng)目：（1）測(cè)量病灶最大直徑，記錄病灶長(zhǎng)徑；（2）純磨玻璃結(jié)節(jié)CT值測(cè)量（單位HU），通過測(cè)量感興趣區(qū)域面積15 mm2，在感興趣區(qū)域測(cè)量3 個(gè)位置，計(jì)算平均值即為病灶CT值；（3）混合性磨玻璃結(jié)節(jié)中測(cè)量實(shí)性成分比例=實(shí)性成分最大徑/結(jié)節(jié)最大徑×100%；（4）有無毛刺征、分葉征、胸膜牽扯征和空泡征。

1.3 病理分組將混合性磨玻璃結(jié)節(jié)和純磨玻璃結(jié)節(jié)根據(jù)病理分為浸潤(rùn)前病變、微浸潤(rùn)病變和浸潤(rùn)性病變。浸潤(rùn)前病變主要包括AAH 和原位癌；浸潤(rùn)性病變主要包括浸潤(rùn)性腺癌（亞型有以腺泡為主型、貼壁為主型、伴黏液產(chǎn)生的實(shí)體為主型、微乳頭為主型和乳頭為主型）和浸潤(rùn)性腺癌變異型（膠樣型、腸型、胎兒型和浸潤(rùn)性黏液型腺癌）。本研究中，將浸潤(rùn)前病變和微浸潤(rùn)病變歸于浸潤(rùn)前組，故根據(jù)病理分為浸潤(rùn)前組和浸潤(rùn)性病變組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，定量數(shù)據(jù)用±s表示，滿足正態(tài)分布采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，否則采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；對(duì)定性數(shù)據(jù)采用χ2或Fisher確切概率法。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析最佳臨界值，多因素logistic 回歸分析探索分辨浸潤(rùn)前組和浸潤(rùn)性病變組的獨(dú)立因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理結(jié)果47 例亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)病人中混合性磨玻璃結(jié)節(jié)30 例，純磨玻璃結(jié)節(jié)17 例。混合性磨玻璃結(jié)節(jié)中AAH 1 例，原位癌2 例，MIA 11 例，浸潤(rùn)性病變16 例；純磨玻璃結(jié)節(jié)中AAH 2 例，原位癌1例，MIA 2例，浸潤(rùn)性病變12例。

2.2 純磨玻璃結(jié)節(jié)組資料特征浸潤(rùn)前組病灶長(zhǎng)徑明顯小于浸潤(rùn)性病變組（P<0.001），兩組年齡、性別、病灶CT 值、毛刺征、分葉征、胸膜牽扯征和空泡征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見表1。

表1 純磨玻璃結(jié)節(jié)組早期肺腺癌病人不同病理分組資料比較

2.3 混合性磨玻璃結(jié)節(jié)組資料特征兩組年齡和性別均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），實(shí)性成分比例、病灶長(zhǎng)徑、分葉征、毛刺征、胸膜牽扯征均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 混合性磨玻璃結(jié)節(jié)組早期肺腺癌病人不同病理分組資料比較

2.4 純磨玻璃結(jié)節(jié)組ROC 曲線分析及l(fā)ogistic 回歸分析ROC 曲線分析表明，兩組病變區(qū)分最佳臨界值病灶長(zhǎng)徑為14.6 mm，此時(shí)靈敏度80.1%，特異度82.8%，AUC=0.801（95%CI：0.624～0.982）。以性別、病灶長(zhǎng)徑、有無空泡征作為自變量進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，顯示病灶長(zhǎng)徑是分辨浸潤(rùn)前組和浸潤(rùn)性病變組的唯一顯著特征（OR=1.31，95%CI：1.05～1.65，P=0.013）。

2.5 混合性磨玻璃結(jié)節(jié)組ROC 曲線分析及l(fā)ogistic回歸分析ROC 曲線分析表明，兩組病變區(qū)分最佳臨界值實(shí)性成分比例為33.9%，此時(shí)靈敏度70.1%，特異度78.9%，AUC=0.772（95%CI：0.643～0.905）；病灶長(zhǎng)徑為20.1 mm，此時(shí)靈敏度58.2%，特異度79.6%，AUC=0.693（95%CI：0.565～0.878）；兩者聯(lián)合AUC=0.862（95%CI：0.761～0.957），此時(shí)靈敏度73.5%，特異度83.9%。對(duì)病人性別、年齡、實(shí)性成分比例、病灶長(zhǎng)徑、有無分葉征、有無毛刺征、有無胸膜牽扯征為自變量進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，顯示實(shí)性成分比例（OR=201.936，95%CI：4.481～9 038.649，P=0.006）、病灶長(zhǎng)徑（OR=1.165，95%CI：1.005～1.359，P=0.041）是分辨浸潤(rùn)前組和浸潤(rùn)性病變組的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

20 世紀(jì)90 年代Naidich 等［6］首次提出LDCT 的概念，近年來肺癌LDCT 篩查已成為熱點(diǎn)。在檢出率方面，有研究指出，針對(duì)于肺部結(jié)節(jié)灶LDCT 的檢出率是胸部X 線的3 倍，而針對(duì)已檢出的肺癌者，LDCT 的檢出率是胸部X 線的4 倍，尤其是Ⅰ期肺癌中，是胸部X 線的6 倍［7］。在降低總死亡率方面，美國33 個(gè)研究點(diǎn)結(jié)果均表明，LDCT 篩查組因肺癌死亡人數(shù)明顯低于X線篩查組；LDCT組在降低總死亡率上較X 線組下降約6.7%，在降低因肺癌死亡率下降約20%［8］。因此，2013 年美國癌癥學(xué)會(huì)推薦在肺癌高危人群中進(jìn)行LDCT 篩查，并擬定了相關(guān)篩查指南［9］。2015年我國專家也形成了關(guān)于肺結(jié)節(jié)影像處理的中國共識(shí)［10-11］。

現(xiàn)多項(xiàng)研究表明，LDCT 對(duì)于早期肺癌檢測(cè)具有較高的敏感性，并證實(shí)在檢出的Ⅰ期肺癌中，10年生存率可高達(dá)88%［12］。在高分辨率CT 圖像上早期肺腺癌多以亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)為主。其中AAH 病灶呈典型純磨玻璃結(jié)節(jié)，長(zhǎng)徑≤5 mm。黏液型原位癌主要以實(shí)性結(jié)節(jié)為主，而非黏液性原位癌既可因肺泡結(jié)構(gòu)塌陷而表現(xiàn)為部分實(shí)性結(jié)節(jié)，也可以呈現(xiàn)局灶性磨玻璃結(jié)節(jié)病灶，但CT 值稍高于AAH。MIA為長(zhǎng)徑≤3 cm 肺結(jié)節(jié)，目前相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道多沿肺泡壁孤立生長(zhǎng)，病灶內(nèi)1 個(gè)或多個(gè)長(zhǎng)徑≤5 mm 的浸潤(rùn)灶［13］。有研究指出，對(duì)MIA 和原位癌行肺段切除或楔形切除，5 年無瘤生存率高達(dá)100%［14］，因此，術(shù)前準(zhǔn)確地區(qū)分AAH、原位癌和MIA 對(duì)于胸外科醫(yī)生的手術(shù)方式選擇尤為重要。然而，由于當(dāng)今影像學(xué)檢查的局限性，各種類型的病變?cè)谟跋駥W(xué)上存在一定的重疊［15］，因而，研究以亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)為CT 特征的浸潤(rùn)前病變、微浸潤(rùn)性病變和浸潤(rùn)性肺腺癌鑒別特點(diǎn)，迫在眉睫。

在本研究純磨玻璃結(jié)節(jié)組中，盡管浸潤(rùn)性病變組出現(xiàn)高CT值、分葉征、毛刺征、胸膜牽扯征和空泡征的頻率較浸潤(rùn)前組稍高，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且本研究中對(duì)于CT 值的獲取是在病變的3 個(gè)不同位置獲得的CT值后計(jì)算其均值所得，因而不能代替整個(gè)病灶的CT 值，因而對(duì)于病灶的浸潤(rùn)性與CT值關(guān)系，還有待進(jìn)一步研究。有研究指出區(qū)分純磨玻璃結(jié)節(jié)良惡性最佳界值為8 mm，亦有研究提出最佳界值為10 mm［16］。而本研究結(jié)果表明浸潤(rùn)前組和浸潤(rùn)性病變組區(qū)分最佳臨界值為14.6 mm，分析最佳界值為8 mm 原因主要由于其研究中惡性病變包含細(xì)支氣管肺泡癌，而現(xiàn)今理論提出細(xì)支氣管肺泡癌屬于非浸潤(rùn)性病變，歸于原位癌；分析最佳界值為10 mm原因主要由于將微浸潤(rùn)性病變歸屬于浸潤(rùn)性病變；而本研究中將浸潤(rùn)前病變和微浸潤(rùn)性病變歸于浸潤(rùn)前病變組，因而其界值增高是正常的。本研究中以性別、病灶長(zhǎng)徑、有無空泡征為輸入變量進(jìn)行多因素logistic 回歸分析顯示，病灶長(zhǎng)徑是分辨浸潤(rùn)前組和浸潤(rùn)性病變組的唯一顯著特征，與國內(nèi)外研究［17］結(jié)果相符。故在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)CT 圖片上呈現(xiàn)純磨玻璃結(jié)節(jié)時(shí)，病灶長(zhǎng)徑將是我們鑒別其浸潤(rùn)性的重要依據(jù)。

有研究指出，對(duì)于混合性磨玻璃結(jié)節(jié)的中央纖維化長(zhǎng)徑≤5 mm，病人5 年無瘤生存率高達(dá)100%，長(zhǎng)徑大于5 mm 而小于15 mm 則降至72%，長(zhǎng)徑在15 mm 以上則降至40%［18］。由此推測(cè)，混合性磨玻璃結(jié)節(jié)中實(shí)性病灶越小、實(shí)性成分比例越低，則此結(jié)節(jié)為非浸潤(rùn)性病變或微浸潤(rùn)性病變可能性越大。在本研究混合性磨玻璃結(jié)節(jié)組中，浸潤(rùn)前組和浸潤(rùn)性病變組在實(shí)性成分比例、病灶長(zhǎng)徑、有無分葉征、有無毛刺征、有無胸膜牽扯征均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多因素logistic 回歸分析亦顯示實(shí)性成分比例、病灶長(zhǎng)徑是分辨浸潤(rùn)前組和浸潤(rùn)性病變組的重要相關(guān)因素，是預(yù)測(cè)混合性磨玻璃結(jié)節(jié)浸潤(rùn)性的重要指標(biāo)。然而在對(duì)實(shí)性成分比例和病灶長(zhǎng)徑進(jìn)行綜合發(fā)現(xiàn)，AUC=0.862，此時(shí)靈敏度73.5%，特異度83.9%，高于單一的實(shí)性成分比例或病灶長(zhǎng)徑，表明實(shí)性成分比例聯(lián)合病灶長(zhǎng)徑，有助于進(jìn)一步提高浸潤(rùn)前組和浸潤(rùn)性病變組的鑒別。

綜上所述，以亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)為主要表現(xiàn)的早期肺腺癌LDCT 檢查，病灶長(zhǎng)徑<14.6 mm 是浸潤(rùn)前（包括微浸潤(rùn)性病灶）與浸潤(rùn)性肺腺癌的鑒別要點(diǎn)；對(duì)于混合性磨玻璃結(jié)節(jié)，采用實(shí)性成分比例聯(lián)合病灶長(zhǎng)徑，則能更好地鑒別病灶的浸潤(rùn)性。由于本研究為單中心、小樣本量研究，尚需進(jìn)一步證實(shí)。