如何早發(fā)現(xiàn)早診斷阿爾茨海默病

陳怡

2004年6月5日，93歲的美國前總統(tǒng)羅納德·里根結(jié)束了與阿爾茨海默病（AD）長達10年的斗爭，與世長辭。這使全世界的目光再次聚焦到AD這一由德國醫(yī)師阿爾茨海默于1906年最先描述、此后一直嚴重威脅人類健康的疾病。

1994年11月5日，里根用他時日不多的清醒親手寫下致公眾的最后一封信：“我將走向人生的日落。不幸的是，隨著AD的日益嚴重，我的家庭將不得不承受難以想象的負擔。我只是希望能有一些辦法將南希從這種痛苦中解脫出來。”

此時，距離阿爾茨海默最先以一位55歲的女性患者為樣本描述AD已過去了88年，該患者生前曾多年遭受嚴重的記憶、語言和社交能力等認知功能障礙的折磨。阿爾茨海默醫(yī)生在其大腦樣本中發(fā)現(xiàn)了一些特殊結(jié)構(gòu)，也就是現(xiàn)在人們所熟知的AD的神經(jīng)病理學特征——老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)，并對其進行了描述。

同濟大學附屬同濟醫(yī)院王培軍教授

然而大半個世紀后，即使貴為第一夫人，里根夫人南希依然從丈夫的經(jīng)歷中感受到AD是一種比癌癥、心臟病更殘酷、“比暗殺更可怕”的疾病——在生命最后的歲月里，里根不能自行穿衣、進食，喪失了說話能力，并且完全喪失了記憶力。對于親人而言，這無疑是一場痛苦而漫長的告別。

20世紀70年代，神經(jīng)病學研究進展揭示了AD不同于一般衰老的神經(jīng)病理學和生物化學改變。大腦中淀粉樣蛋白斑塊的堆積和神經(jīng)元纏結(jié)的擴散被推測為AD的兩大最主要病理學特征（今天，更多的研究顯示熬夜與前者相關(guān)）。

20世紀80年代，隨著各國AD學會和國際性組織——世界阿爾茨海默病學會（ADI）的相繼成立，雖然年齡仍被認為是AD的危險因素之一，但“AD是一種起病隱匿、進行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，而非單純的自然性功能老化”的觀念已為越來越多的人所接受。

實驗需測取同種激勵不同電場條件下經(jīng)減振器減振后的加速度衰減的數(shù)據(jù)。實驗采用型號為JZ-5激振器給減振器提供正弦力F，采用DH5299動態(tài)信號采集器和GF-20型號的功率放大器對激振器的振幅A和頻率ω進行控制以及采集各傳感器的數(shù)據(jù)，加速度傳感器型號是YJ9A的壓電傳感器；壓電力傳感器的型號為YFF-1。按照上述的實驗器材以及實驗想法設(shè)計出實驗系統(tǒng)示意圖3，其中虛線框中的直流穩(wěn)壓電源和高壓放大器組成了直流穩(wěn)壓高壓電源，為后續(xù)對比實驗提供1000V的穩(wěn)定高壓。

1994年，ADI宣布每年的9月21日為世界AD日，很大程度上反映了該疾病在當今世界有增無減的發(fā)展趨勢。

全球都需面對的重大公共醫(yī)療衛(wèi)生問題

AD是認知障礙癥的一種，患者的神經(jīng)活動低于正常水平，臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征。作為最常見的癡呆類型，AD患者約占總癡呆患者的60%～80%，又因疾病多發(fā)于老年人，俗稱“老年性癡呆”。

AD一般包含臨床前期（無癥狀期）、輕度認知功能障礙（MCI）與癡呆期三個階段，通常在病癥出現(xiàn)前的10～15年，病變就已在患者大腦中悄然發(fā)生，但那時，患者幾乎覺察不到。

就目前所知，腦組織的衰老、萎縮、變性是AD發(fā)生的基礎(chǔ)，外界因素的作用——感染、中毒、精神刺激等引起機體代謝紊亂、功能減退，會導致AD的發(fā)生和發(fā)展。有研究人員發(fā)現(xiàn)該病與遺傳高度相關(guān)，也有研究表明抑郁也是危險因子。有流行病學研究還推測，AD可能與某些飲食（如抽煙）、心血管風險、藥物等因子相關(guān)，但具體病因迄今未明。

基于科學界對AD的病因、形成機理還缺乏足夠清晰的認識，疾病的治療方法尚未完全明確，現(xiàn)有的藥物對癥而非對因治療，主要價值在于提高患者的神經(jīng)興奮度，療效有限，治標不治本。

在患者日益變得焦慮不安、喜怒無常、冷漠多疑之后，逐漸加重的記憶障礙和全面的智力減退，會使他們幾乎喪失自主生活的能力。當大腦喪失了40%的神經(jīng)元，海馬體萎縮到原來的一半，他們所有的記憶便被連根拔起，肌肉功能也開始喪失，而疼痛、饑餓等基本感覺卻還保留著。最終他們的生命將被一些微不足道的并發(fā)癥帶走。

65歲以上的老年人患AD的概率約為5%，到85歲以后這個數(shù)字則達20%～50%。如今隨著社會生活壓力的增大和生活節(jié)奏的加快，患者發(fā)病的時間也在提前。

隨著中國社會步入老齡化，AD人增速將進一步提升，給患者本人、家庭和社會都造成沉重的負擔。這是全球都迫切需要面對的重大公共醫(yī)療衛(wèi)生問題。

AD早期精準診斷的突破與應用

對于早發(fā)家族性AD患者，β-淀粉樣前體蛋白、早老素-1、早老素-2等基因的突變可引起腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（Aβ）生成增多，一旦檢測出這些基因產(chǎn)生突變，預期發(fā)生AD的可能性為100%。

臨床上常見的晚發(fā)性AD發(fā)病機制尚不明確，不過可以確定的是：能減弱對Aβ的清除、加速Aβ在腦內(nèi)的形成與沉積；促進Tau（神經(jīng)細胞內(nèi)的神經(jīng)元纖維纏結(jié)）異常磷酸化的APOE ε4基因是其最重要的危險因素。

及時、恰當?shù)母深A治療雖不能逆轉(zhuǎn)病情，但可有效延緩和遏制病情的發(fā)展。然而，作為確診AD金標準的神經(jīng)病理學檢查一般僅在患者死后才可進行，AD的早期精確診斷因而成為國內(nèi)外神經(jīng)學科亟須解決的關(guān)鍵科學問題。

醫(yī)學界從神經(jīng)心理學評估、生物標志物檢測、基因檢測和影像學檢查等方向開展了積極的探索研究。大量證據(jù)證明，在臨床診斷AD所致癡呆前的十多年前，AD的病理生理過程就已經(jīng)開始，而能反映這一過程的生物學標志物在AD臨床前期或MCI進展為AD進程中基本沒有變化。

同濟大學附屬同濟醫(yī)院王培軍教授領(lǐng)銜的研究項目“分子生物學、功能影像學對AD早期精準診斷及療效監(jiān)測的關(guān)鍵技術(shù)”，通過測定人們腦脊液或血液中的生物學標志物，實現(xiàn)了協(xié)助診斷早期AD。因這一突破性成果，該項目獲得了2018年度上海市科技進步獎一等獎。

過去，AD早期診斷缺乏部分高敏感性、高特異性的分子生物學和影像學標志物，導致診斷評價的敏感性、準確性不高，治療效果欠佳。針對這一國內(nèi)外神經(jīng)學科亟須解決的關(guān)鍵科學問題，王培軍團隊開展了β-淀粉樣前體蛋白裂解酶1（BACE1）作用機制研究。所謂BACE1，是Aβ生成的關(guān)鍵酶，而Aβ在腦組織中的沉積正是AD發(fā)生的主要原因。王培軍項目組在國際上首先報道了AD和MCI患者大腦皮層、腦脊液、血液中BACE1水平和活性均明顯升高，且與Aβ水平、AD發(fā)病風險程度呈密切正相關(guān)關(guān)系。

這一重要發(fā)現(xiàn)，使AD早期診斷的敏感性達到了95%，特異性達到了92%，準確性達到了94%。也為藥業(yè)公司研發(fā)阻止Aβ形成的AD治療新藥物——BACE1抑制劑提供了關(guān)鍵依據(jù)。據(jù)介紹，目前多項BACE1抑制劑已進入了III期臨床試驗，如果試驗成功，有望延緩甚至逆轉(zhuǎn)AD的發(fā)生發(fā)展。

在此基礎(chǔ)上，王培軍團隊還基于對患者血液、腦脊液的分子生物學檢查和磁共振得到的大腦功能像、結(jié)構(gòu)像、分子影像，建立了一系列AD早期高敏感性、高特異性功能影像學標志物和分子影像學標志物，為AD早期精準診斷、定量療效評估、治療機制探索和精準分子示蹤提供了可靠依據(jù)。

針對當前AD影像數(shù)據(jù)采集與處理分析標準化程度不高的問題，項目組研究和建立了包括標準化采集序列、采集參數(shù)和數(shù)據(jù)處理分析技術(shù)在內(nèi)的“中國AD影像數(shù)據(jù)規(guī)范采集與處理分析標準化技術(shù)”，提升了圖像質(zhì)量和數(shù)據(jù)處理分析效率；并聯(lián)合華山醫(yī)院、上海市精神衛(wèi)生中心等國內(nèi)幾大醫(yī)療機構(gòu)，建立了具有學科交叉色彩的多中心大樣本研究平臺；同時，依托中國微循環(huán)學會神經(jīng)變性病專業(yè)委員會磁共振學組，發(fā)布了后來成為AD影像學檢查技術(shù)國家行業(yè)標準的《中國AD臨床前期聯(lián)盟技術(shù)方案》。

這些研究成果為早期干預、治療AD提供了可靠依據(jù)，推廣應用于全國29個省市自治區(qū)的308家醫(yī)院。

基于影像計算和深度學習的AD人工智能診斷

人眼能看到的世界畢竟是有限的。近年來，機器學習取得了巨大進展，通過大數(shù)據(jù)的統(tǒng)計和分析，機器學會了尋找事物之間的相關(guān)性。

2016年3月，谷歌公司開發(fā)的人工智能機器人AlphaGo戰(zhàn)勝世界圍棋冠軍李世石的那幾場比賽在電視里播出時，王培軍看得全神貫注。看完后，深受震撼的他得出一個結(jié)論：今后人類將不可能從機器人那里贏棋了。不過，這個發(fā)現(xiàn)并不盡是悲觀，他心中早早埋下的另一個火種被點燃了，那就是：讓機器來幫助診斷疾病。

早在1986—1989年，王培軍還在第二軍醫(yī)大學讀影像醫(yī)學碩士研究生時，愛才的長海醫(yī)院導師孔慶德和段承祥教授把他和班上另一位同學送到復旦計算機系旁聽。雖然因為臨近畢業(yè)，正經(jīng)的課只上了4堂，但當時有個物理系老師正好在復旦計算機系用Fortran77語言——也就是世界上最早的高級編程語言——做輸出，王培軍跟著那位老師和他的學生學編程，居然自己也編出了能“run”的程序！

慢慢地，他能夠用程序計算腫瘤影像的邊長、周長，求面積、體積……1988年下半年至1989年上半年，王培軍將這些計算機影像處理技能運用到了他當時的研究課題——“肝癌CT圖像計算機處理和分析”上。

他在其中設(shè)計了四五項分析指標，用計算機做專家系統(tǒng)。但做了兩三年，他發(fā)現(xiàn)機器如果總是跟人學，沒有出路。

近年來，AlphaGo戰(zhàn)勝人類棋手的新聞讓王培軍腦海里關(guān)閉了多年的那扇門重新打開了！帶著對新技術(shù)手段的信心，他很自然地“重拾爐灶”，花時間專門深入了解人工智能相對于人的局限和長處，并將自己對AD的研究重心放到了人工智能診斷方面。

在標準化數(shù)據(jù)采集指南的基礎(chǔ)上，王培軍團隊納入了包括正常老年組、主觀認知下降（SCD）組、輕度認知障礙（MCI）組、AD癡呆組在內(nèi)的AD不同階段樣本，并統(tǒng)一采集規(guī)范化的多模態(tài)影像信息、神經(jīng)心理量表、血液標志物等基本臨床信息。通過向計算機提供盡可能多的素材樣本并給出一個個清晰的指標，讓機器自動開展深度學習。

比如，多模態(tài)神經(jīng)影像一站式自動化分析平臺可提取出包括皮層厚度、灰質(zhì)體積、白質(zhì)各向異性分數(shù)（FA）值等在內(nèi)的十余項人腦影像學特征，針對200余例樣本數(shù)據(jù)的分析比較，可實現(xiàn)結(jié)構(gòu)、功能多模態(tài)影像數(shù)據(jù)的精準、高效處理分析，顯著提升數(shù)據(jù)分析速率。又如基于功能磁共振成像的大腦連接網(wǎng)絡(luò)生成方法，使用大腦連接網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的比對來診斷AD。

對此，王培軍堅信：計算機深度學習所能掌握、依據(jù)、運算的影像和量表等信息，比人能夠納入思考的要全面、復雜得多，因而計算機對解決許多問題會更高效。人不知道它是如何運算、解析結(jié)果的，但它能做得比人好。

這在許多別的疾病診療中已經(jīng)得到了證實。比如美國科學家曾用1.13萬張來自美國與印度醫(yī)院的視網(wǎng)膜眼底照片來訓練Google Inception V3卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機器，其敏感性和特異度都超過了人類。診斷肺結(jié)節(jié)，醫(yī)生所需時間長達3小時，而Google Inception V3卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機器只需短短的4分鐘，且準確性、敏感性、特異性大約在90%左右。

在王培軍的設(shè)想中，未來還可以將非藥物治療納入人工智能系統(tǒng)，幫助對患者進行輔助治療。在正確的干預和治療下，延長AD患者有尊嚴地度過晚年是可以期待的目標。