曲前列尼爾聯合沙美特羅替卡松對慢性阻塞性肺疾病合并重癥肺動脈高壓患者的臨床應用分析

胡小春， 劉時武， 滕麗峰， 葉 叢， 張如俊

(海南省人民醫院心血管內科， 海南 海口 570311)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是慢性呼吸道疾病，蛋白酶的失衡、氧化應激以及炎癥反應等與之發病具有密切關系[1]。COPD后期多數伴有肺動脈高壓，嚴重者會造成肺心病、心力衰竭，甚至導致死亡。研究顯示，COPD并發重度肺動脈高壓者具有更高的致死率，是一項重要的預后指標，對其研究具有重要意義[2]。有研究認為，其是COPD的另一種表型，并提出多種治療方案[3]。關于肺動脈高壓的治療，目前學術界推薦使用靶向藥物單一療法作為一線治療方案，若患者對單一藥物反應不理想，則可聯合用藥[4]。在使用單一藥物治療中，以往我們針對本科室COPD并發重度肺動脈高壓者治療時，單純采用曲前列尼爾注射液，發現療效較為局限，因此認為選擇聯合用藥將更加有利于控制癥狀。前列環素類似物具有血管擴張的作用，長期靜脈給予依前列醇是治療肺動脈高壓最早應用的有效方法。但是由于該類藥物化學性質不穩定，半衰期短，在應用方面受到一定限制。曲前列尼爾半衰期長，在改善肺動脈高壓患者運動能力方面有顯著效果。沙美特羅替卡松可以對β2受體產生長效激動作用，能保持至少12h的支氣管擴張效果。本研究探討曲前列尼爾聯合沙美特羅替卡松的治療效果，從而為臨床聯合治療提供更多依據，具體報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇我院2018年1月至2021年1月收治的COPD合并重癥PAH患者147例進行研究。納入標準：①符合COPD診斷標準，PAH診斷參照美國胸科醫師學會(ACCP)PAH標準[5];②mPAP≥45mmHg；③近期無嚴重呼吸系統感染；④無肺結核病史；⑤簽署知情同意書，自愿參與本次研究。排除標準：①合并重要臟器疾病;②血栓病史；③合并血液系統、腫瘤疾病。本研究經醫院倫理委員會批準[2018(倫理審批)第(34)號]，采用隨機數字表法進行簡單隨機分組，共分為研究組和對照組兩組，研究組77例，對照組70例，兩組患者一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性，具體見表1。PAH診斷標準：①海平面狀態安靜時超聲心動圖肺動脈收縮壓>30mmHg，或mPAP>25mmHg；②CT示主肺動脈寬度≥28.6mm、右肺動脈≥24mm、左肺動脈≥28mm；③X線示右下肺動脈主干≥15mm；④心電學診斷符合Bernard標準2條以上陽性。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法：給予兩組患者低流量吸氧治療，大于15h/d，囑患者進行戒煙，練習腹式呼吸，2次/d，20min/次，同時進行低中強度體育鍛煉。對照組在此基礎上，給予曲前列尼爾注射液(CORPERATION公司，美國)治療，皮下輸注泵給藥，初始劑量以患者體質量計算，每天0.625ng·kg-1·min-1，根據病情調整劑量，最高增至8.75ng·kg-1·min-1，最低減至0.3ng·kg-1·min-1，本研究中對照組最終平均給藥劑量(2.03±0.45)ng·kg-1·min-1，研究組平均給藥劑量(2.06±0.44)ng·kg-1·min-1，在此基礎上，研究組聯合應用沙美特羅替卡松粉劑(Glaxo Wellcome Production，批號 H20180423)，1吸/次，2次/d。治療療程20d。

1.3觀察指標

1.3.1臨床療效：①顯效：呼吸癥狀緩解≥2個級別；②進步：呼吸癥狀緩解≤1個級別；③無效：癥狀無改善。總有效率=(顯效+進步)/n×100.00%。

1.3.2肺功能指標：儀器使用ST-150肺功能儀，檢測兩組治療前后FEV1%pred和FEV1/FVC。

1.3.3采用酶聯免疫法測定兩組治療前后血漿中一氧化氮(NO)、內皮素(ET-1)、可溶性鳥苷酸環化酶(cGMP)、腺苷酸環化酶(cAMP)含量。

1.3.4血清炎性因子水平：采用酶聯免疫吸附法檢測兩組治療前后血清Apelin、hs-CRP、TNF-α水平。

1.3.5不良反應：觀察兩組治療期間不良反應發生情況。

2 結 果

2.1兩組患者臨床療效比較：研究組與對照組總有效率分別為93.51%和78.57%，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較n(%)

2.2兩組患者治療前后肺功能指標比較：治療前兩組肺功能指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組FEV1/FVC和FEV1%pred均較治療前升高，差異具有統計學意義(P<0.05)，研究組治療前后差值高于對照組治療前后差值(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后肺功能指標比較

2.3兩組治療前后血漿NO、ET-1、cGMP、cAMP水平比較：兩組治療前四項指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組ET-1均低于本組治療前，NO、cGMP、cAMP均高于本組治療前，差異具有統計學意義(P<0.05)，且研究組治療前后NO、ET-1、cGMP、cAMP差值均高于對照組差值(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后血漿NO ET-1 cGMP cAMP水平比較

2.4兩組治療前后血清炎癥因子水平比較：治療前，兩組各項炎癥因子指標比較，差異無統計學意義(P<0.05)，治療后兩組hs-CRP、TNF-α均低于本組治療前，Apelin均高于本組治療前，差異具有統計學意義(P<0.05)，且研究組治療前后hs-CRP、TNF-α、Apelin差值均高于對照組差值(P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

2.5不良反應：研究組與對照組不良反應發生率分別為10.39%和8.57%，差異無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組不良反應發生情況比較n(%)

3 討 論

COPD具有較高的發病率，已經成為21世紀一項嚴重的公共衛生問題和社會的沉重負擔。合并肺動脈高壓的COPD患者具有更高的死亡率，且肺動脈高壓程度與死亡率有正相關關系[6]。本研究將曲前列尼爾、沙美特羅替卡松聯合應用進行研究。在肺功能指標方面，治療后兩組FEV1/FVC和FEV1%pred均較治療前升高，差異具有統計學意義(P<0.05)，研究組治療前后差值高于對照組治療前后差值(P<0.05)。分析原因，可能是聯合用藥進一步提升支氣管舒張效果，并使作用時間延長。謝煥章[7]等在應用曲前列尼爾聯合沙美特羅替卡松治療肺動脈高壓時，監測發現，兩種藥物的聯合應用，延長有效血藥濃度維持時間，藥物發揮了充足的作用。治療后兩組ET-1均低于本組治療前，NO、cGMP、cAMP均高于本組治療前，差異具有統計學意義(P<0.05)，且研究組治療前后NO、ET-1、cGMP、cAMP差值均高于對照組差值(P<0.05)。ET-1和NO的協調分泌可以維持肺循環正常高排低阻。PAH患者的肺血管內皮細胞對ET-1的生成具有促進作用，抑制NO合成酶的活性，造成了NO對ET-1的負反饋作用降低，造成肺血管持續收縮以及細胞的增殖，這是COPD導致PAH的根本原因。本研究發現，聯合用藥降低了ET-1水平，提高了NO、cGMP、cAMP水平，沙美特羅替卡松的該種效果具體機制尚不清楚，也可能是本研究樣本量有限，存在偏倚。在炎癥因子方面，治療后兩組hs-CRP、TNF-α均低于本組治療前，Apelin均高于本組治療前，差異具有統計學意義(P<0.05)，且研究組治療前后hs-CRP、TNF-α、Apelin差值均高于對照組差值(P<0.05)。有研究表明，COPD合并PAH患者的血清Apelin水平下降[8]。本研究結果提示聯合用藥可有效抑制COPD并PAH患者的炎性因子釋放，緩解氣道高反應性，分析機制，可能和沙美特羅替卡松的支氣管擴張作用有關，且具有抗炎效果，同時可以對炎性因子的生成產生抑制作用，有顯著抗炎作用。此方面，俞洋[9]等也有研究，其發現，在應用沙美特羅替卡松后，在對COPD患者炎癥因子的抑制方面具有顯著效果，與本研究結論一致。

本研究局限性：①本研究納入樣本量較小；②本研究僅治療21d即進行療效評價，由于時間限制，觀察時間短，在下步研究中，可建立遠期隨訪機制，從而更加全面評價該治療方案的效果和價值。綜上所述，曲前列尼爾聯合沙美特羅替卡松治療COPD合并重癥肺動脈高壓具有顯著療效，在提升肺功能、降低炎癥反應方面具有較大優勢，適合推廣應用。