吡格列酮二甲雙胍片對初診多囊卵巢綜合征患者性激素胰島素抵抗及血清炎癥指標的影響

陳曉君， 柴 芳， 王 超， 邢雪鳳， 黃 卉

(1.海南省三亞市人民醫院， 海南 三亞 572000 2.海南省三亞中心醫院/海南省第三人民醫院藥學部， 海南 三亞 572000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)多發于育齡期女性，患病率5%～10%。目前研究發現，PCOS發病機制與高胰島素血癥有關，PCOS患者普遍存在胰島素抵抗現象[1]。另外，近年來也發現PCOS存在慢性炎癥的病理生理過程[2]，慢性炎癥與胰島素抵抗也有一定關聯。多項研究[3,4]表示PCOS患者血清超敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)水平顯著升高。二甲雙胍是治療PCOS的常用藥物，具有降糖作用，但臨床發現部分PCOS患者對胰島素敏感性差，單一使用二甲雙胍有效率較低[5]。吡格列酮是一種胰島素增敏劑，可增加依賴胰島素的葡萄糖轉化效率，減少肝臟的胰島素抵抗，適用于對胰島素敏感性差的患者。在糖尿病的治療中，有研究證實吡格列酮與二甲雙胍聯合使用具有協同作用[6]。目前市場上推出的吡格列酮二甲雙胍片為復合制劑，在臨床應用較少，療效有待分析。本研究探討吡格列酮二甲雙胍片對初診多囊卵巢綜合征的治療效果，并從性激素、胰島素抵抗及hs-CRP、IL-6、TNF-α水平的角度分析改善效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：回顧性分析2018年1月至2020年10月我院收治的97例PCOS患者。納入標準：①符合PCOS的診斷標準[7]，稀發排卵或無排卵，伴隨高雄激素血癥，卵巢多囊性改變，上述3條中符合2條即可診斷；②首次診斷為PCOS，既往未接受過治療；③年齡≥18歲。排除標準：①合并內分泌疾病、下丘腦-垂體疾病、腎上腺疾病、中樞性閉經、庫欣綜合征等；②服用免疫抑制劑，如環孢菌素、環磷酰胺等；③精神病史；④近3個月內服用激素；⑤近3個月內參與其他臨床研究。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，不違背醫學倫理，研究對象均知情同意，自愿參與研究。根據患者治療方案分為研究組47例和對照組50例。兩組患者一般資料比較無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法：兩組患者均給予炔雌醇環丙孕酮片(商品名達英-35，Schering GmbH & Co.Produktions KG公司，國藥準字J20140114)，21片/盒。在月經周期的第1天開始服藥，連續服用21d，隨后在第22～28天每日服用1片白色無活性片。對照組給予鹽酸二甲雙胍緩釋片[默克制藥(江蘇)有限公司，國藥準字J20171052，規格0.5g*30片]，0.5g/次，每日2次，進餐時同服。研究組給予吡格列酮二甲雙胍片(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20100180)，每片含鹽酸吡格列酮15mg和鹽酸二甲雙胍500mg，1片/次，每日2次，進餐時同服。兩組療程均為3個月。

1.3療效評價：治療3個月后，評價臨床療效。判定標準：顯效：PCOS相關癥狀如月經稀發、經量少、閉經、多毛、痤瘡、不孕等消失，月經恢復正常，超聲顯示卵巢多囊樣改變消失，血清睪酮水平、胰島素抵抗指數改善≥80%。有效：PCOS相關癥狀明顯好轉，血清睪酮水平、胰島素抵抗指數改善30～79%。無效：PCOS相關癥狀無好轉，血清睪酮水平、胰島素抵抗指數改善<30%。

1.4觀察指標：①性激素六項：治療前、治療3個月后，分別于月經來潮第3～5天采集患者空腹肘靜脈血5mL，離心取上層血清，檢測促卵泡生成激素(FSH)、促黃體生成激素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睪酮(T)、催乳素(PRL)。檢測儀器為IMMUL ITE1000全自動化學發光測定儀(西門子公司)。性激素六項檢測試劑盒(化學發光法)，為同廠家提供的試劑盒。②空腹血糖、胰島素：治療前、治療3個月后，分別采集患者空腹肘靜脈血5 mL。血糖檢測試劑盒(葡萄糖氧化酶法)，購自武漢明德生物公司。胰島素的檢測儀器為Atellica IM1600全自動化學發光測定儀(西門子公司)，胰島素檢測試劑盒(化學發光法)，為同廠家提供的試劑盒。胰島素抵抗指數=空腹血糖值×空腹胰島素值/22.5。③血清炎癥指標：治療前、治療3個月后，分別采集患者空腹肘靜脈血5mL，離心取上層血清，檢測超敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)。hs-CRP、IL-6、TNF-α試劑盒(雙抗體夾心法)購自羅氏診斷產品(上海)公司。具體方法：配制8份不同濃度的標準品試劑，設置8個標準孔，分別加入不同濃度的標準品；設置1個空白孔(調零)；設置1個樣本孔，加入待測血清；依次加入試劑盒中的辣根過氧化物酶標記的抗體工作液、底物工作液、終止液，37℃溫育60min，重復洗板5次，最后經MR-96A全自動生化分析儀(深圳邁瑞公司)檢測。④生活質量：治療前、治療3個月后，分別進行PCOS患者生活質量問卷調查。問卷包括5個維度：情緒8個條目，體毛5個條目，體質量5個條目，不孕4個條目，月經紊亂4個條目，共26個條目，評分1～7分，總分范圍26～182分，分數越高表示生活質量越好。該問卷的Cronbach's α信度為0.930，結構效度為0.749，相關系數為0.635～0.875，具有良好的信效度。⑤觀察治療期間的藥物不良反應。

2 結 果

2.1兩組療效比較：研究組治療總有效率為93.62%，明顯高于對照組的78.00%(P<0.05)，見表2。

表2 兩組療效比較n(%)

2.2兩組性激素水平比較：治療前，兩組患者的FSH、LH、PRL、E2、P、T水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的LH、T水平明顯下降(P<0.05)。研究組患者LH、T治療前后的差值大于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組性激素水平比較

2.3兩組胰島素抵抗指數比較：治療前，兩組患者的空腹血糖水平、空腹胰島素水平、胰島素抵抗指數比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的空腹血糖水平、空腹胰島素水平、胰島素抵抗指數均明顯下降(P<0.05)。研究組患者空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數治療前后的差值大于對照組(P<0.05)見表4。

表4 兩組胰島素抵抗指數比較

2.4兩組血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較：治療前，兩組患者的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯下降(P<0.05)，研究組患者hs-CRP、IL-6、TNF-α治療前后的差值大于對照組(P<0.05)見表5。

表5 兩組血清hs-CRP IL-6 TNF-α水平比較

2.5兩組生活質量比較：治療前，兩組患者的情緒、體毛、體質量、不孕、月經紊亂5個維度得分以及生活質量總分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的情緒、體毛、體質量、不孕、月經紊亂5個維度得分以及生活質量總分均明顯上升(P<0.05)，研究組患者情緒、體毛、體質量、不孕、月經紊亂5個維度得分以及生活質量總分治療前后的差值大于對照組(P<0.05)見表6。

表6 兩組生活質量比較分)

2.6不良反應：研究組有4例患者、對照組有6例患者出現胃腸道反應，主要表現為惡心、腹瀉。未見頭暈、心慌胸悶等不良反應。研究組不良反應率(8.51%)低于對照組(12.00%)，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

本研究基礎用藥為炔雌醇環丙孕酮片，具有降低雄激素的作用，另外再給予吡格列酮二甲雙胍片改善胰島素抵抗。本研究發現，研究組治療總有效率為93.62%，高于對照組的78.00%，說明吡格列酮聯合二甲雙胍具有協同作用，相比二甲雙胍單獨用藥能夠提高臨床療效。進一步比較性激素六項指標，發現治療后兩組患者的LH、T均下降，但研究組LH、T水平更低，說明聯合用藥降低雄激素的效果更好，這與梁娜等[8]研究報道相符。治療后研究組空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數下降效果更好，說明吡格列酮聯合二甲雙胍降低胰島素抵抗的效果更好，這與趙智瑞等[9]研究報道相符。分析原因：本研究與其他研究均采用吡格列酮二甲雙胍治療，這種藥物具有協同作用，二甲雙胍可以與肝細胞膜上的G蛋白結合，抑制腺苷環化酶，減少肝臟糖原異生，降低機體血糖。吡格列酮屬于胰島素增敏劑，為高選擇性PPARγ激動劑，作用機制是激活脂肪細胞上的PPARγ受體，增加依賴胰島素的葡萄糖轉化效率，調節血糖代謝[10]。另外，本研究發現，治療后兩組患者的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯下降，并且研究組的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平更低。盡管目前未有研究表示吡格列酮二甲雙胍可以降低血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，但黃玉梅等[11]研究證實了PCOS與炎癥-氧化應激指標及胰島素抵抗有關，IL-6屬于炎癥因子，直接參與炎癥反應，同時也參與糖脂代謝；TNF-α主要功能是調控細胞增殖與凋亡，另外在卵泡發育、黃體形成、性激素和胰島素的分泌過程中也具有重要作用[12]。本研究推測，吡格列酮二甲雙胍可能在某種炎癥信號通路作用下影響胰島素的分泌，從而起到治療PCOS的作用。吡格列酮二甲雙胍片是在二甲雙胍片基礎上研發的新型復合制劑，加入吡格列酮，起到胰島素增敏的作用，適用于單獨使用二甲雙胍治療效果不佳的患者。在臨床應用中，我們發現，若是使用吡格列酮、二甲雙胍2種藥物治療，單片藥物的劑量偏大，患者可能需要將藥物掰開一半服用，有時候患者嫌麻煩過量服藥或者漏服，影響治療效果。使用復合制劑，吡格列酮與二甲雙胍的藥物劑量確定，患者只需要每次服用一片藥物即可，不會產生漏服、多服的情況，服用依從性增加，保證了療效，而且使用方便，不良反應少，在臨床上吡格列酮二甲雙胍片廣受患者歡迎。

綜上所述，相比單一藥物治療，吡格列酮二甲雙胍片治療初診多囊卵巢綜合征更具優勢，顯著降低促黃體生成激素、睪酮水平，改善胰島素抵抗，調節炎癥因子，提高生活質量。