基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)方法的基因表達譜數(shù)據(jù)研究

張燕 胡剛

摘 要：貝葉斯網(wǎng)絡(luò)方法將概率理論知識與圖論結(jié)合，其有圖形化表示、因果關(guān)系清晰以及不確定性推理等優(yōu)點， 將貝葉斯網(wǎng)絡(luò)引入到高通量基因表達譜數(shù)據(jù)中并進行概率推理，從概率角度描述了各基因間的依賴關(guān)系，從而闡明了整個基因組之間的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型本身具有強大的推理機制和解釋功能，通過測定DNA序列，分析基因表達譜數(shù)據(jù)，完成序列分析、結(jié)構(gòu)預(yù)測及進化分析等，實現(xiàn)了貝葉斯網(wǎng)絡(luò)在生物信息學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：貝葉斯網(wǎng)絡(luò);基因;生物信息學(xué)

一、引言

生物信息學(xué)是隨著人類基因組計劃的啟動而興起的一門新的交叉學(xué)科，主要涉及生物學(xué)、數(shù)學(xué)及計算機科學(xué)等。它的研究對象是分子生物學(xué)數(shù)據(jù)庫，通過使用多種學(xué)科理論及工具，對海量的原始序列數(shù)據(jù)進行收集、存儲、加工、處理、解釋和傳播并從中發(fā)現(xiàn)新的規(guī)律而獲取生物學(xué)新知識，進而揭示“基因組信息結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性及遺傳語言的根本規(guī)律”[1]。

隨著測序技術(shù)的發(fā)展，測序成本不斷降低，使得高通量測序逐漸成為生命科學(xué)研究的常規(guī)實驗。然而測序產(chǎn)生的高通量基因表達譜數(shù)據(jù)正以爆炸式的速度增長，研究者們試圖從對這些數(shù)據(jù)的分析中得到傳統(tǒng)生物學(xué)方法無法得到或難以得到的信息。隨著基因表達譜數(shù)據(jù)量的增大，生物計算對于運算速度、數(shù)據(jù)存儲、計算成本等方面的要求也越來越高。而貝葉斯網(wǎng)絡(luò)[2]解決了這一問題。貝葉斯網(wǎng)絡(luò)方法將概率理論知識與圖論結(jié)合，其有圖形化表示、因果關(guān)系清晰以及不確定性推理等優(yōu)點，很好地滿足了這些要求。

高通量基因表達譜數(shù)據(jù)由于驚人的增長速度而形成的對存儲能力和計算能力超常規(guī)的增長要求，使得生物信息學(xué)領(lǐng)域區(qū)別于其他行業(yè)，對技術(shù)有更高要求，也使得越來越多的數(shù)學(xué)家、生物學(xué)家和計算機學(xué)家認識到準確處理生物信息的必要性和迫切性。

將貝葉斯網(wǎng)絡(luò)引入到高通量基因表達譜數(shù)據(jù)中并進行概率推理，從概率角度描述了各基因間的依賴關(guān)系，從而闡明了整個基因組之間的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。同時貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型本身具有強大的推理機制和解釋功能[3]，通過測定DNA序列，分析基因表達譜數(shù)據(jù)，完成序列分析、結(jié)構(gòu)預(yù)測及進化分析等，實現(xiàn)了貝葉斯網(wǎng)絡(luò)在生物信息學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。

基因表達譜數(shù)據(jù)是“天然”的大數(shù)據(jù)，計算分析的價值會超過測序本身，與貝葉斯網(wǎng)絡(luò)和大數(shù)據(jù)技術(shù)的結(jié)合是大勢所趨。作為國內(nèi)測序巨頭，華大基因股份有限公司CEO尹燁說過，“基因測序為生物技術(shù)帶來的改變，為生命創(chuàng)造的價值，值得我們?yōu)橹Α薄?/p>

二、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀分析

生物信息學(xué)概念的萌芽最早起源于1956年在美國田納西州蓋特林堡舉辦的“生物學(xué)中的信息理論研討會”上，該會議探討了生物學(xué)和信息理論研究的結(jié)合問題。1977年Sanger通過他發(fā)明的DNA序列快速測定法確定了第一個完整生物的DNA順序。隨著DNA序列數(shù)據(jù)的日益增長，如何有效地存儲加工分析利用日益增多的DNA序列數(shù)據(jù)成了迫切需要解決的問題。

近幾年，一系列數(shù)據(jù)庫的誕生和互聯(lián)網(wǎng)的推廣應(yīng)用使得存儲大規(guī)模序列數(shù)據(jù)的物質(zhì)條件基本成熟， 對于大規(guī)模數(shù)據(jù)的服務(wù)和利用也取得了實際經(jīng)驗。隨著人類基因組計劃的順利進行，基因組研究的重心已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了功能基因組學(xué)， 而基因表達譜數(shù)據(jù)為此提供了最好的技術(shù)平臺，利用基因表達譜數(shù)據(jù)進行的表達水平檢測可自動、快速、高效地檢測成千上萬個基因的表達情況。通過檢測基因表達譜數(shù)據(jù)的表達水平， 可以進行腫瘤診斷、類型預(yù)測、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等研究。

隨著微陣列技術(shù)的發(fā)展和微陣列實驗數(shù)據(jù)的不斷積累，研究者們轉(zhuǎn)向通過對基因間相互關(guān)系的研究，重構(gòu)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)， 進一步找到是哪些基因的共同或相互作用導(dǎo)致了這一個基因的表達異常，從而探索疾病發(fā)生、發(fā)展的根源和機制。

迄今為止，研究基因網(wǎng)絡(luò)的模型很多，也有不同的分類方法：離散網(wǎng)絡(luò)模型（如Boolean network model）和連續(xù)網(wǎng)絡(luò)模型（如Corelation metric construction， CMC），確定型網(wǎng)絡(luò)模型和隨機網(wǎng)絡(luò)模型，定量網(wǎng)絡(luò)模型和定性網(wǎng)絡(luò)模型等[4]。

目前國外許多學(xué)者和研究結(jié)構(gòu)都對貝葉斯網(wǎng)絡(luò)進行了深入的研究主要集中在以下幾個方面：基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的推理;基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí);基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的應(yīng)用;數(shù)據(jù)挖掘中貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的建造。

目前，隨著高通量測序技術(shù)的快速發(fā)展，生物信息學(xué)進入組學(xué)時高通量基因表達譜數(shù)據(jù)海量生物數(shù)據(jù)的存儲和分析等問題亟待需要利用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)來解決。

貝葉斯理論起源于Reverend Thomas Bayes 發(fā)表的論文“關(guān)于幾率性問題求解的評論”。20世紀50年代， 以Robbins為代表提出了將經(jīng)驗貝葉斯方法和經(jīng)典方法相結(jié)合， 這引起統(tǒng)計界的廣泛關(guān)注。1958年英國歷史最悠久的統(tǒng)計學(xué)雜志Biometrika又一次全文刊登了Bayes的論文。之后，Pearl等提出了貝葉斯網(wǎng)絡(luò)，并且將貝葉斯網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用到人工智能方面進行概率推理，在此基礎(chǔ)上并將貝葉斯網(wǎng)絡(luò)成功應(yīng)用于專家系統(tǒng)等領(lǐng)域， 使得貝葉斯網(wǎng)絡(luò)成為不確定專家知識和推理的重要方法之一，這是十多年來在這些領(lǐng)域的一個研究熱點。近幾年，貝葉斯方法成為數(shù)據(jù)挖掘和機器學(xué)習(xí)、用戶智能交互、信息重獲、醫(yī)療診斷等的一個重要研究方向。

貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展經(jīng)歷了以下幾個階段：首先，建立了貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)理論知識體系和對不確定性推理的研究; 其次，研究了如何根據(jù)數(shù)據(jù)以及專家知識建立貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的問題，并研究出許多經(jīng)典的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)算法; 最后，人們將許多領(lǐng)域的實際問題引入到貝葉斯網(wǎng)絡(luò)中。目前，貝葉斯網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)被廣泛地用于解決許多領(lǐng)域的大量實際問題中，并且取得了較好的效果。

三、結(jié)論

貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型本身具有強大的推理機制和解釋功能，通過測定DNA序列，分析基因表達譜數(shù)據(jù)，完成序列分析、結(jié)構(gòu)預(yù)測及進化分析等，實現(xiàn)了貝葉斯網(wǎng)絡(luò)在生物信息學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。

參考文獻：

[1] 陳竺， 基因組科學(xué)與人類疾病 [M]， 北京： 科學(xué)出版社， 2000.

[2] Gao Meihan， Cong Haibo， Li Chuancheng， et al. Comparison of Efficacy and Safety of Complementary and Alternative Therapies for scapulohumeral periarthritis： A protocol for Bayesian network meta-analysis[J]. Medicine， 100（18）： 57--69， 2021.

[3] Chen Cheng， Chen Qiuwen， Li Gang， et al. A novel multi-source data fusion method based on Bayesian inference for accurate estimation of chlorophyll-a concentration over eutrophic lakes[J]. Environmental Modelling & Software， 141： 105--117， 2021.

[4] 王翼飛， 史定華， 生物信息學(xué)[M]， 化學(xué)工業(yè)出版社， 260--262， 2006.