灸法治療類風濕性關節炎的CiteSpace知識圖譜可視化分析＊

楊東宇，岳 婷，劉 煜，趙中亭，陳家漣，楊吉勃，闞麗麗，嚴興科 ，朱田田 ＊＊

（1.甘肅中醫藥大學針炙推拿學院 蘭州 730000；2.甘肅省中醫院 蘭州 730000）

類風濕性關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以全身小關節對稱性、多發性、侵襲性慢性炎癥為主要表現的自身免疫性疾病[1]。流行病學調查顯示，RA的全球發病率為0.5%-1%，而我國RA的發病率為0.42%，總患病人數高達500萬[2]。RA可導致患者出現關節損傷、殘疾、生活質量下降以及心血管和其他并發癥[3]，是造成我國人口殘疾的主要原因之一[4]。目前臨床中RA治療主要以抗風濕、糖皮質激素、非甾體抗炎藥等藥物為主，但易出現胃腸道損傷、肝腎功能損害以及白細胞和血小板減少等不良反應[3,5]。而新興的生物抑制劑和靶向小分子藥物則缺乏長期的臨床觀察，不易把握其毒副作用，又因其價格昂貴影響臨床推廣應用。灸法作為我國傳統療法，具有溫經散寒、活血化瘀、通絡止痛等功效。大量臨床研究表明，灸法治療RA具有良好的抗炎、鎮痛作用[6]；且灸法相較于藥物治療除了有著不亞于后者的療效外，還具有經濟、安全、無毒副作用等優勢[7]。國外研究調查顯示，約有30%的RA患者已經在尋求灸法等其他有效的治療手段以減輕西藥帶來的毒副作用[8]。

隨著灸法在RA中的廣泛應用以及信息化時代的到來，傳統的檢索手段已無法及時準確獲取灸法治療RA的發展動態。CiteSpace是美國德雷塞爾大學陳超美博士及其團隊開發的科學文獻可視化分析軟件，通過該軟件對領域內已有文獻進行共現、聚類分析，形成可視化圖譜，可以較為直觀地展現出本領域的研究現狀，發現研究熱點[9]。為準確掌握灸法治療RA的研究熱點與趨勢，本文采用CiteSpace軟件，通過可視化分析的方法對艾灸治療RA既往文獻進行系統的歸納分析，以期為該領域的研究提供新的方向以及思路，為今后的發展提供借鑒與參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索中國期刊全文數據庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、維普、萬方數據庫、PubMed以及web of science，檢索時限為1991年1月1日至2021年8月10日，檢索式為：（主題=‘類風濕性關節炎’and主題=‘灸法’）or（主題=‘類風濕性關節炎’and 主題=‘灸法’）or（主題=‘類風濕性關節炎’and主題=‘艾灸’）or（主題=‘類風濕性關節炎’and主題=‘艾炷灸’）or（主題=‘類風濕性關節炎’and 主題=‘直接灸’）or（主題=‘類風濕性關節炎’and 主題=‘隔物灸’）or（主題=‘類風濕性關節炎’and主題=‘艾條灸’）or（主題=‘類風濕性關節炎’and 主題=‘懸起灸’）or（主題=‘類風濕性關節炎’and 主題=‘實按灸’）or（主題=‘類風濕性關節炎’and 主題=‘麥粒灸’）or（主題=‘類風濕性關節炎’and 主題=‘雷火灸’）or（主題=‘類風濕性關節炎’and 主題=‘長蛇灸’）or（主題=‘類風濕性關節炎’and 主題=‘溫針灸’）or（主題=‘類風濕性關節炎’and主題=‘溫灸器灸’）or（主題=‘類風濕性關節炎’and主題=‘燈火灸’）or（主題=‘類風濕性關節炎’and主題=‘穴位貼敷’）；英文檢索式為：（theme=‘Rheumatoid arthritis’ and theme=‘Moxibustion’） or（theme=‘Rheumatoid arthritis’and theme=‘Moxa-moxibustion’）or（theme=‘Rheumatoid arthritis’and theme=‘Moxa cone moxibustion’）or（theme=‘Rheumatoid arthritis’and theme=‘Direct contact moxibustion’） or（theme=‘Rheumatoid arthritis’ and theme= ‘Separated moxibustion’）or（theme=‘Rheumatoid arthritis’and theme=‘Moxa stick moxibustion’） or（theme=‘Rheumatoid arthritis’ and theme=‘Suspended moxibustion’）or（theme=‘Rheumatoid arthritis’and theme=‘Pressing moxibustion’）or（theme=‘Rheumatoid arthritis’and theme=‘wheat-grain-sized moxa cone moxibustion’）or（theme=‘Rheumatoid arthritis’and theme=‘Thunder fire moxibustion’） or（theme=‘Rheumatoid arthritis’ and theme=‘Long snake moxibustion’）or（theme=‘Rheumatoid arthritis’and theme=‘Needle warming moxibustion’）or（theme=‘Rheumatoid arthritis’and theme=‘Moxibustion with warm moxibustion apparatus’）or（theme=‘Rheumatoid arthritis’and theme=‘Moxibustion with lights burning ’）or（theme=‘Rheumatoid arthritis’and theme=‘Acupoint application’）。

1.2 納入標準

①以RA為研究目標，無合并其他病癥的文獻；②干預措施以灸法為主要手段，可單獨或聯合其他治療手段的文獻；③公開發表的臨床試驗、細胞實驗、動物實驗、臨床觀察等文獻。

1.3 排除標準

①重復發表以及信息不全的文獻；②與主題無關的文獻；③排除會議論文、征稿通知、個案報道、經驗介紹等文獻。

1.4 數據處理與統計分析

將文獻從CNKI、維普、萬方數據區中以Refworks格式導出，并按以上標準進行去重、篩選；將PubMed中檢索到的文獻以Citation manager格式導出，用citespace5.8.R1進行格式轉換，將轉換所得的“text”文件進行翻譯并與中文數據庫所得數據合并去重。將數據導入CiteSpace5.8.R1，參數設置為：①時間分區（Time slicing）：1991年1月-2021年8月，每年作為1個時間切片；②節點類型（Node types）：勾選關鍵詞（Keywords）；③其余參數設為默認。

2 結果

2.1 年度發文量分析

中文數據庫共檢索到相關文獻2146篇，PubMed數據庫中共檢索到文獻83篇，經上述納入標準和排除標準進行篩選，最終納入灸法治療RA相關文獻898篇。

圖1為灸法治療RA年度發文量情況，可反映該領域研究的發展速度。從圖1所示，灸法治療RA的研究發文量總體呈增長趨勢，近幾年波動較大，可將其分為4個階段：①第一階段：2001年以前，此時期發文量較少，處于一個緩慢甚至停滯增長的狀態，年平均發文量大概在3.2篇左右；②第二階段：2001年-2012年，發文量較之前有所增加，平均發文量在20篇左右；但受到理論科學性質疑、研究方法落后、試驗條件限制等因素影響，文獻數量起伏不定，且主要為臨床試驗，關于灸法治療RA機制研究較少；③第三階段：2012年-2015年，發文量有一個井噴式增長，可能原因是國家對中醫藥事業的大力發展、研究設計方法的改進以及研究技術趨向成熟；④第四階段：2015年之后，發文量起伏較大，可能是由于甲氨蝶呤等藥物的出現，以及灸法治療RA的機制尚未明確，需要提出新的觀點和看法，因此研究達到了一個瓶頸。

2.2 作者及機構共現分析

圖2所示，共出現508位作者。其中發文量超過15篇的作者有6位，為劉旭光（49篇）、周海燕（33篇）、張杰（30篇）、李娜（29篇）、袁佺（20篇）、楊馨（18篇）。形成了分別以劉光旭、李娜、胡玲為中心的3個主要作者團體。

圖3所示，共出現研究機構218所。其中發文量超過10篇的機構為成都中醫藥大學（78篇）、遼寧中醫藥大學（35篇）、安徽中醫藥大學（38篇）、南京中醫藥大學（22篇）、甘肅中醫藥大學（14篇）。

圖1 1991年1月-2021年8月灸法治療RA年度發文量折線圖

圖2 作者共現圖

圖3 機構共現圖

圖4 灸法治療RA關鍵詞共現圖

從上圖2、3可以看出作者團體之間、機構之間基本沒有聯系。今后可以加強合作與聯系，同時為日后預計進行灸法治療RA研究的學者與機構提供合作方向。

2.3 關鍵詞共現分析

排除“類風濕性關節炎”“類風濕”等常規關鍵詞，人工合并同義但不同表達的關鍵詞后，繪制關鍵詞圖譜（圖4）。

如圖4所示，共形成關鍵詞節點543個，節點間連線856條。其中“雷火灸”“寒濕痹阻型”“貼敷治療”等為高頻關鍵詞，在灸法治療RA中研究熱點較高?！皽蒯樉摹薄癟NF-α”等具有高中心度，在不同聚類之間起到樞紐的作用。本文進一步選取了頻數≥10的關鍵詞（見表1），且認為中心度≥0.1的關鍵詞具有高中心度，影響力較大。

由表1所示，“臨床研究”的頻次較高，說明近30年的研究重點基本放在臨床療效的研究上，且灸法結合其他中西醫治療方法的研究較多，對于單純灸法治療RA的療效以及機制研究較少。灸法的選擇方面以“雷火灸”“溫針灸”“長蛇灸”等為主，但這些灸法操作復雜、繁瑣，需要專業人員的看護操作，不利于臨床的大面積推廣。RA屬中醫“痹證”的范疇，仇湘中教授[10]曾將痹證分為寒濕痹阻型、濕熱痹阻型、痰瘀互結型以及肝腎虧虛型四種證型，但從上表可以看出，近30年來對于RA證型的研究大多集中在“寒濕痹阻型”這一證型上，對于灸法治療RA其他證型的研究較少。

表1 灸法治療RA文獻中頻數≥10的關鍵詞表

2.4 關鍵詞聚類分析

將關鍵詞按照LLR算法分類，得到關鍵詞聚類圖譜，見圖5。灸法治療RA的關鍵詞聚類圖譜形成聚類12個，Q值=0.9499（≥0.3）說明社團結構顯著，S值=0.8684（≥0.7），表明聚類具有合理性[7]。

表2是對聚類進行數據描述，顯示出每個聚類的節點數和剪切值。其中節點數量越多代表該類研究程度越高，剪切值越大代表該聚類關鍵程度越強[11]。由表2所示，目前灸法治療RA的研究熱點主要集中在以下幾個方面：①聚類#1和#2可以看出灸法結合中藥治療RA的研究較多；②聚類#4、#6、#13可以看出，近年來對于灸法治療RA的現代醫學機制方面的研究開始增加；③聚類#0、#5、#13可以看出，在治療RA的灸法選擇上主要以隔姜灸、長蛇灸以及雷火灸為主，近年來出現了新的灸法的選擇以及研究，如雀啄灸，回旋灸等艾條灸法；④聚類#4可以看出中西醫結合治療RA以及其機制的研究發展迅速。

2.5 關鍵詞突現分析

圖5 灸法治療RA關鍵詞聚類圖譜

圖6 灸法治療RA的關鍵詞突現圖

表2 灸法治療RA關鍵詞聚類表

關鍵詞能夠作為展示某一時期研究熱點的重要指標，對于預測新的前沿發展有一定的意義[12]。將關鍵詞的突現進行分析某種程度上可以反映該領域的研究方向及熱度，能夠看出該領域研究前沿或研究熱點[13]。如圖6所示，灸法治療RA的11個關鍵詞突現，強度在3.54-7不等，去除常規關鍵詞針灸療法外，其中以“寒濕痹阻型”最高為6.11。從圖中可以看出2005年之前突現的關鍵詞為“針灸療法”“針藥并用”“間接灸”，說明2005年之前多為臨床研究。從2005年之后突現“超氧化物歧化酶”“佐劑性關節炎”開始出現機制方面的研究。但該類關鍵詞強度至2007年開始減弱?！伴g接灸”從1999年突現至2008年，“溫針灸”從2017年突現至2018年，“艾條灸”從2019年突現至2021年，可以看出從1999年開始，對于治療RA的灸法種類的探索一直在持續發展，且持續至今。如“雀啄灸”“回旋灸”之類的艾條灸法或將成為今后該領域的研究熱點。

表3 高頻關鍵詞研究熱點歸類

3 討論

從灸法治療RA的發文量來看，總體呈現上升的趨勢，從最初的每年3-4篇到如今的上百篇，說明該領域的認識不斷加深，研究成果不斷涌現，關注點也從最初的經驗分享、病例總結發展到現在的發病機制和干預效應研究?；贑iteSpace對1991年-2021年的文獻進行可視化分析，本文將從以下幾個方面進行探討，并匯總為表3。

3.1 灸法治療RA的證型探討

RA屬中醫“痹證”的范疇，焦樹德教授主張腎虛是RA的根本病機，同時風、寒、濕等邪氣入里傷及腎臟而致尪痹[14]。陳悅等[9]認為，RA以脾胃虧虛為本，風、寒、濕、熱、瘀為標。概言之，痹證病機為內虛同時感受風、寒、濕、熱等邪氣引起。仇湘中教授將痹證分為寒濕痹阻型、濕熱痹阻型、痰瘀互結型以及肝腎虧虛型四種證型[10]。臨床調查顯示RA患者以寒濕痹阻型、痰瘀互結型以及濕熱痹阻型最為常見[15]。如表3所示，目前灸法治療RA的重點集中于寒濕痹阻型，其他證型雖有涉及但研究較少。灸法可以借助其溫熱作用以溫經散寒、通絡止痛、促進氣血運行來治療寒濕痹阻型RA[16]。但灸法在RA其他證型治療中也可以起到較好的療效。張敏等[17]將60例肝腎虧虛型RA患者隨機分為兩組，分別用灸法聯合西藥以及單純西藥組進行治療，結果顯示灸法聯合西藥組療效明顯優于單純西藥組。說明灸法對于肝腎虧虛型RA同樣具有良好的療效。《圣濟總錄》[18]中有“腫內熱氣被火導之，隨之而出也”的記載，即是說灸治是“以火導之”，使熱毒之邪移深就淺、“隨火而出”，則郁結壅滯可散，熱毒腫痛可消。說明灸法在熱證中也可以起到較好的療效。馬重兵等[19]采用CIA誘導同時給予風、濕、熱環境因素復合造模法建立濕熱痹阻型大鼠模型，并采用懸灸治療，結果顯示RA大鼠RF的表達明顯降低。說明灸法對于濕熱痹阻型RA也有著良好的療效。

前期文獻查閱整理過程中發現，RA的早期階段主要以急性滑膜炎癥為典型病理表現，包括關節局部發紅、腫脹、溫度升高、壓痛明顯、關節活動受限等，此期炎癥反應最重，各種炎性細胞因子也呈現高表達。而RA又屬祖國醫學“痹證”的范疇，熱痹證的證候特征也可概括為關節局部紅、腫、熱、痛和功能活動受限。且現代學者通過臨床調查分析總結出了RA的分布規律，即早期、急性期RA多屬熱痹證。流行病學調查顯示，RA的早期是臨床干預的重要時期，如在早期進行積極有效的治療，可以扭轉滑膜炎性損傷，避免后期骨和軟骨的破壞，提高患者的生存質量[20]。因此濕熱痹阻型RA的灸法治療或將成為今后研究的熱點。

3.2 灸法的選擇

如表3所示，艾灸治療RA的灸法選擇以雷火灸、長蛇灸、隔姜灸、麥粒灸為主。麥粒灸具有定位準確、熱力滲透強、療效顯著等優點[21]，且麥粒灸的溫熱、灼痛刺激達到一定強度，能觸發、啟動機體調整效應[22]，故針對RA小關節的腫脹、疼痛，麥粒灸可起到消炎止痛、調節免疫的作用。長蛇灸即于大椎至腰俞穴的督脈處行藥物隔姜鋪灸。張偉等[23]證實長蛇灸療法治療RA臨床療效顯著，其療效優于西藥甲氨蝶呤，可以更好地降低免疫應答，減輕疾病程度。長蛇灸雖療效顯著，但是操作繁瑣。近年來出現了艾條灸在RA領域的研究，發現以雀啄灸、回旋灸為代表的艾條灸在RA的治療上也能起到顯著的療效[24]。此外，李尊元等[25]通過分別用懸灸與直接灸治療II型膠原誘導的RA小鼠，試圖比較懸灸與直接灸對于RA的治療效果，發現懸灸與直接灸的療效并無顯著差異，結果無統計學意義。何文欣[26]將132例RA患者分為3組，分別用艾條灸、直接灸（無瘢痕灸）以及隔姜灸治療，結果發現3組患者均有良好的療效，且3組間中醫癥候積分量表總分以及療效評價上無顯著性差異。相比直接灸、隔姜灸、長蛇灸而言，雀啄灸、回旋灸等艾條灸操作更為簡便，更易臨床推廣應用。因此認為，今后灸法治療RA的研究熱點可能會偏向雀啄灸、回旋灸等操作簡便且更加經濟安全的艾條灸上。

與此同時，部分學者運用灸法結合其他療法在臨床治療RA取得了顯著療效。從表2、圖5可以看出，中西醫結合療法為灸法治療RA的一大聚類節點數為27，剪切值為0.909，說明灸法結合西醫療法具有很高的熱度。近年來甲氨蝶呤等西藥治療RA有較好的療效，盡管有毒副作用但其仍然是現代醫學治療RA不可代替的藥物。有研究表明艾灸結合甲氨蝶呤對比單用甲氨蝶呤療效顯著增加，且可減少甲氨蝶呤的劑量，減輕毒副作用[27]。此外，灸法結合中藥的治療也具有很高的熱度，其中灸法結合獨活寄生湯、薏苡仁湯加減的中藥熏蒸都具有很高的頻次，臨床上取得了良好的療效。

3.3 艾灸治療RA的機制研究探討

RA的發病機制復雜至今尚未完全明了，研究證明類風濕因子、超氧化物歧化酶、過氧化脂質類、滑膜細胞、白細胞介素、腫瘤壞死因子、膽堿能抗炎通路、MAPK通路等生化指標和通路均與RA的發生和發展之間有密切聯系[28]，如表3所示。有研究表明，相比于常規的消炎止痛西藥，灸法可以明顯改善RA患者的超氧化物歧化酶、過氧化脂類水平，可有效減緩RA患者的癥狀[29]。郝鋒等[30]發現灸法可抑制IL-23/IL-17炎癥軸活性，降低血清促炎性因子IL-6、IL-1β和TNF-α的水平，提高抑炎因子IL-4、IL-10的水平。郝鋒等[31]發現灸法干預后的大鼠滑膜組織PI3K、Akt、mTOR蛋白表達水平均低于模型組，證明灸法可能通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路活性，調節炎性反應與自噬活動，發揮對RA的治療效應。

研究表明諸多生化指標與通路均可能與RA的發生發展有著密切的關系，但至今沒有一種公認的指標。RA為一種自身免疫性疾病，人體自身免疫系統的失衡在RA的發生發展中起著重要的作用，近年來瓜氨酸化蛋白被提出，人體蛋白質瓜氨酸化會產生一種自身抗體-抗瓜氨酸蛋白抗體（Anti-citrullinated protein antibodies，ACPA），目前該抗體為臨床上判斷RA是否發病的重要指標。其免疫復合物（ACPA-IC）和抗原-瓜氨酸化蛋白目前研究較少，故而認為瓜氨酸化抗原及其免疫復合物或將成為日后研究的趨勢。

本文結合知識圖譜對近30年的文獻進行檢索和梳理，以分析灸法在RA治療中的進展和趨勢。根據上述分析發現灸法對于RA的治療尚存在一些問題，并提出以下建議及看法：①建議各團隊、機構之間多多交流合作，不同團隊、機構之間相互學習，交流經驗，促進跨地區發展；②目前灸法治療RA的研究以寒濕痹阻型為多，建議日后可往濕熱痹阻型及肝腎虧虛型RA方向研究；③灸法治療RA的確切機制尚未明確，且目前研究大多以臨床療效研究為主，因此灸法對RA的治療機制問題可能是日后該領域的一大熱點；④RA作為一種慢性遷延性疾病，病程長是其一大特點。故RA患者多伴有焦慮的癥狀，灸法是一種舒緩放松的療法，能在一種較為舒適的狀態下治療RA，其是否也有著緩解患者焦慮的作用有待進一步考證。