肝移植術后再發噬血細胞綜合征的個體化藥物治療實踐*

何佳珂，馬景勝，楊文濤，朱紅飛，杜文鵬，吳觀勝，尹成龍，劉海浪，

鄒華2，姜正堯2，李國惠2，饒美英4，郭曉暉2，李齊根2，鐘林2

(1.南昌大學第二附屬醫院藥學部，南昌 330006；2.南昌大學第二附屬醫院器官移植科，南昌 330006；3.南昌縣人民醫院藥劑科，南昌 330200；4.南昌大學第二附屬醫院輸血科，南昌 330006)

患者，女，45歲，身高160 cm，體質量62 kg。2020年5月25日因左腳扭傷在當地中醫院就診，服用中藥治療(處方后經我院中醫科會診無肝毒性藥物)，后因皮膚黃、眼黃，尿黃，先后就診于當地及我院肝病科，診斷為亞急性肝功能衰竭：藥物性損害？行護肝、退黃、人工肝治療，效果不佳，肝功能持續惡化并出現肝性腦病。2020年7月4日轉入器官移植科，體溫38 ℃，輔助檢查：總膽紅素(T-BiL)748.9 μmol·L-1，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)124.5 U·L-1，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)82.90 U·L-1，凝血時間(PT)45.9 s，國際標準化比值(INR) 3.94，纖維蛋白原(Fib)0.83 g·L-1，白細胞(WBC)2.87×109·L-1，紅細胞(RBC)3.07×1012·L-1，血紅蛋白(Hb)93 g·L-1，血小板(PLT)98×109·L-1。血培養陰性；胸腹部CT：肺部少許炎癥灶，肝臟符合急性壞死的表現，脾大，少量腹腔積液。患者既往體健，無高血壓、糖尿病、乙肝病史，巨細胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、單純皰疹病毒陰性，自身免疫性肝病陰性，無食物藥物過敏史，無煙酒嗜好。術前診斷：①急性肝衰竭；②肝性腦病2期；③終末期肝病模型(MELD)評分：38分。

2 主要治療經過

2020年7月5日行心臟死亡器官捐贈(DCD)來源同種異體肝移植術，手術順利，術中出血約800 mL，使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(甲強龍)500 mg，術后注射用甲強龍240 mg，qd，每天減少劑量40 mg。第1天晚開始給予他克莫司膠囊(商品名：普樂可復，2 mg，q12h)，嗎替麥考酚酯膠囊(商品名：驍悉，0.5 g，q12h)，注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉(商品名：特治星，4.5 g，q12h)，注射用醋酸卡泊芬凈(商品名：科賽斯，70 mg，qd)，注射用更昔洛韋(0.25 g，qd)預防感染，予注射用奧美拉唑鈉 (40 mg，q12h) 抑酸、注射用生長抑素(3 mg，q12h)降低門脈壓、輸注懸浮紅細胞等對癥及支持治療。

術后第3天，患者體溫38 ℃，痰細菌培養結果肺炎克雷伯菌、超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)陽性，中心靜脈導管(CVP)尖端細菌培養表皮葡萄球菌(苯唑西林耐藥，利奈唑胺敏感MIC=1)，臨床藥師建議抗菌藥物調整為注射用亞胺培南/西司他丁鈉(商品名：泰能，1 g，q8h)，利奈唑胺注射液(商品名：斯沃，600 mg，q12h)，繼續使用卡泊芬凈(50 mg，qd)。

術后前4 d相關指標恢復順利，凝血功能恢復正常，T-BiL降至94 μmol·L-1，但術后第5天各項檢驗指標反彈，開始出現持續高熱(體溫>38.5 ℃)，可溶性CD253260 pg·mL-1(術前標本)。第6天開始肝功能惡化加劇：T-BiL 284 μmol·L-1，AST 1 026 U·L-1(第7天3 666.10 U·L-1)，ALT 517 U·L-1(第7天1 622.80 U·L-1)，PT 22.2 s，INR 1.93。術后第6～8天，臨床藥師與醫師討論后給予兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白(商品名：即復寧，ATG，100 mg，50 mg，50 mg)，靜注人免疫球蛋白(IVIG，20 g，20 g，20 g)，增加他克莫司膠囊劑量(3 mg，q12h)，并留取痰液、血液、尿液、引流液標本進行相關培養。

術后第9天，鐵蛋白112 005.30 ng·mL-1，可溶性CD259 957 pg·mL-1，WBC 12.38×109·L-1，RBC 2.57×1012·L-1，PLT 10×109·L-1，HGB 81 g·L-1，CRP 24.50 mg·L-1，中性粒細胞(N)% 94.7%，T-BiL 243.16 μmol·L-1，AST 1 460.70 U·L-1，ALT 1 541.40 U·L-1，PT 19.8 s，INR 1.71，白細胞介素(IL)-6 9.38 pg·mL-1，IL-10 75.17 pg·mL-1，IL-8 34.99 pg·mL-1，血液、尿液、痰液、引流液細菌培養陰性，真菌(1-3)-β-D-葡聚糖 <5 pg·mL-1，GM試驗0.22，群體反應性抗體Ⅰ類11%，Ⅱ類6%，他克莫司全血谷濃度7.49 ng·mL-1，臨床藥師建議抗菌藥物調整為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(商品名：舒普深，1.5 g，q12h)，繼續給予ATG 50 mg，IVIG 20 g。

術后第11天行骨髓穿刺，骨髓涂片顯示：髓片可見噬血組織細胞，確診HPS，經血液內科會診后采用HLH-2004方案治療：依托泊苷(VP-16)150 mg·(m2)-1，地塞米松10 mg·(m2)-1·d-1。臨床藥師與醫師討論后繼續IVIG 10 g，減少他克莫司膠囊劑量(2 mg，q12h)，行血漿置換等對癥及支持治療。

術后第14天，無畏寒發熱，T-BiL 197.20 μmol·L-1，AST 43.80 U·L-1，ALT 107.30 U·L-1，CRP 15.84 mg·L-1，WBC 11.96×109·L-1，RBC 2.38×1012·L-1，PLT 125×109·L-1，HGB 75 g·L-1，N% 88.2%，PT 11.1 s，INR 0.97，他克莫司全血谷濃度13.80 ng·mL-1，臨床藥師建議他克莫司減量至1 mg，q12h，停用抗菌藥物。在繼續HLH-2004方案化療2周和對癥治療后(期間輸注懸浮紅細胞2次)，患者肝功能、凝血功能、血常規基本正常，于術后29 d順利出院，繼續給予他克莫司膠囊1 mg，q12h，醋酸潑尼松片 20 mg，qd，并于1周后至血液科繼續行下一階段化療。患者隨訪1年半，健康生存。

3 討論

HPS為非獨立疾病，是各種致病因素如遺傳、免疫抑制劑、惡性腫瘤、感染等導致機體免疫功能紊亂引起的一種過度炎性反應，導致多器官功能障礙，按照病因分為原發性和繼發性。HPS發病機制目前仍不明確，不同類型HPS遺傳背景和發病機制不完全相同，但具有共同病理生理特征——細胞毒T細胞和巨噬細胞堆積，NK細胞和殺傷T淋巴細胞功能缺陷以及細胞因子風暴[1-5]。HPS輕重程度與免疫細胞活化程度以及細胞因子水平有關，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-6、IL-8、IL-10、干擾素(INF)-γ等。

支持治療(包括及時靜脈輸注IVIG、應用ATG、調整抗感染方案、使用血液制品以及采用血液凈化策略等)在HPS治療中同樣重要。IVIG Fc段能夠抑制吞噬作用；阻斷免疫復合物進入IgG Fc部分受體(FcγRs)，封閉激活性FcγRs，上調抑制性FcγRⅡB；改變糖皮質激素受體(GR)結合親和力；調節樹突細胞(DCs)成熟與功能，抑制DCs成熟，T細胞分化，細胞因子的釋放以及B細胞產生抗體，抑制抗體依賴的細胞毒性；通過新生兒Fc受體(FcRn)調控抗體半衰期，加速病理性IgG代謝；抑制活化補體成分在靶組織沉積，減弱補體介導的損傷[10-12]。IVIG Fab段能夠作為免疫調節蛋白抗體，中和自身抗體和多種分子(細胞因子、趨化因子、受體、粘附分子)；超抗原和病原體抗體以及天然抗體[10，13]。大劑量靜脈注射IVIG，對改善危重HPS患者預后具有重要作用[14-15]。ATG選擇性作用于T淋巴細胞，識別T細胞表面活性物質，如CD2、CD3、CD4、CD8、CD11a、CD25等，進而被補體依賴性溶解和由單核細胞和吞噬細胞作用形成的Fc-依賴性調理素機制從循環中清除，衰竭T細胞。本例患者從術后第6天起使用IVIG調節免疫，ATG免疫誘導，減少吞噬血細胞作用，緩解細胞因子造成的多臟器功能損害。

3.2治療性血漿置換(TPE)對藥物清除的影響以及劑量調整 本例患者輸注懸浮紅細胞5次(術中及術后第1，6，17，23天)，輸入血小板4次(術后第8-11天)，TPE2次(術后第12，13天)對癥支持治療。作為一種重要的血液凈化方式，TPE主要清除免疫球蛋白、免疫復合物、內毒素、細胞因子、炎性介質等大分子物質。藥物表觀分布容積(Vd)和血漿蛋白結合率(fb)是影響TPE清除的2大關鍵藥動學參數[16-17]。一般來說，Vd小(<0.2～0.3 L·kg-1)和fb高(>80%)的藥物大部分分布在血管內，最易受TPE影響。藥物劑量、內源性清除率、嚴重疾病或身體水合狀態、其他因素如營養狀況等也會改變Vd和fb，影響TPE清除效果。順鉑、慶大霉素、萬古霉素等藥物在體內呈現多室動力學特征，室間親和力和再分布速率存在差異，因此給藥與TPE的時間間隔，TPE維持時間和治療頻率對體內藥物水平影響程度不同。TPE中或TPE后即刻測定藥物濃度，可能忽略TPE引起的藥物再分布，進而低估或者高估清除效果。不論Vd高低，如果給予足夠時間，藥物逐漸分布到血管外，TPE對濃度影響越來越小。而快速清除的藥物，當消除器官功能正常或改善時，受TPE的影響最小。當總藥物清除率增加30%或內源性清除率<4 mL·min-1(急性腎損傷或其他器官功能障礙)且藥物半衰期>2 h(TPE近似維持時間)時，TPE才可能對藥物水平產生顯著的臨床影響[17]。

對鈣調磷酸酶抑制劑而言，他克莫司和環孢素主要分布在紅細胞，他克莫司fb約99%，Vd為0.85～1.41 L·kg-1，半衰期23～46 h，治療劑量下，末次給藥與TPE間隔1～7.5 h，TPE清除可以忽略不計[18-19]。環孢素fb90%～98%，Vd為4～6 L·kg-1，半衰期8.4 h，末次給藥與TPE間隔2～13 h，環孢素濃度改變6%～36%，體內藥量清除0.2%～0.3%[20-21]。總的來說，TPE對鈣調磷酸酶抑制劑暴露量影響輕微，但臨床應注意監測谷濃度。霉酚酸酯(MMF)fb97%，Vd為3.6 L·kg-1，霉酚酸(MPA)Vd為54 L，MMF半衰期18 h，MPA半衰期8～16 h，末次給藥TPE間隔4～7.5 h，濃度改變19%～70%，體內藥量清除0.44%～2.8%[18，22]。可以看出，TPE治療對MMF濃度影響不大，但是給藥后立即行TPE或當藥物仍處于分布相時行TPE(時間間隔<4 h)，TPE對MMF清除增加，因此TPE后給藥更為合適。潑尼松fb90%～95%，Vd為0.6～0.7 L·kg-1，半衰期3～4 h，末次給藥與TPE間隔0.42～1.16 h，體內藥量清除約0.83%，受TPE清除影響小[23]。巴利昔單抗Vd為4.5～12.7 L，半衰期4～10.4 d，末次給藥與TPE間隔6 h，藥物濃度改變65%～72%，體內藥量清除約46%[24-25]，說明TPE影響顯著巴利昔單抗濃度，需追加給藥，使濃度高于IL-2R飽和水平(0.2 μg·mL-1)。IVIG呈現多室動力學(約76%免疫球蛋白M存在于血管內)特征，Vd<0.3 L·kg-1[26]，提示大多數IVIG對TPE清除敏感，為確保療效，應考慮TPE后給藥或追加給藥。

4 結論

肝移植術后發生HPS的報道筆者較少見到，自2001年來國內外中心共報道16例，雖然積極治療，但是仍有9例患者在術后2個月內死亡，總體生存率非常低[27]。迫切需要在非實體器官移植術后HPS治療方案基礎上為肝移植術后HPS患者建立特定的治療策略。由于HPS臨床表現多樣，缺乏特異性，一旦診斷應馬上治療，也可以在不完全符合診斷標準時，邊治療，邊觀察病情。臨床藥師應積極全程參與HPS等罕見疑難重癥的診療過程，積極評估藥物療效，協助臨床制定個體化用藥方案，提升藥學服務水平，促進臨床用藥的有效安全。