運動療法對肝硬化伴肌少癥的作用及其機制

廖粵生，白莉莉

天津師范大學 體育科學學院，天津 300387

肌肉減少癥(以下簡稱肌少癥)的致病因素復雜，是一種以進行性、廣泛性骨骼肌質量減少、生理功能減退為主要特征的臨床綜合征，也是肝硬化常見的并發癥，嚴重影響患者的生存和預后[1-2]。基礎研究和臨床研究已證實，運動療法對改善肝硬化伴肌少癥具有積極的干預效果[3-4]，但具體機制尚未有明確定論。本文旨在總結運動療法對肝硬化伴肌少癥的干預效果及相關機制的研究進展。

1 肝硬化伴肌少癥流行病學概述

肌少癥(sarcopenia)最早起源于希臘語，“sarcopenia”中的“sarx”意指肌肉，“penia”意指減少或丟失，最早于1989年由Rosenberg教授[5]命名。2010年和2011年歐洲肌少癥工作組(The European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)[6]和國際肌少癥工作組(International Working Group on Sarcopenia，IWGS)[7]分別發布了關于肌少癥的相關共識，將肌少癥定義為“與增齡相關的以骨骼肌質量下降、力量減退、生理功能降低為主要特點的退行性綜合征”。30%～70%的肝硬化患者患有肌少癥，其中酒精性肝硬化患者的患病率高達80%，常見于男性。肌少癥也可能在任何BMI異常患者中發生，是一種常見的隱匿性疾病[8]。肌少癥是肝硬化患者病死率的獨立預測因素，尤其在終末期肝病模型(MELD)評分<15分的患者中更為凸出[9]。肌少癥也是肝硬化患者輕微肝性腦病及顯性肝性腦病的獨立危險因素，同時增加經頸靜脈肝內門體分流術后發生肝性腦病及術后細菌感染的風險[10]。在104例肝硬化患者中，32%的代償期患者和54%的失代償期患者患有肌少癥[11]。在終末期肝病患者中，50%的男性患者和33%的女性患者出現肌少癥[12]。一項針對142例等待肝移植患者的回顧性研究[13]發現，肌少癥的發生率為51%，男性占比高于女性，且肌少癥的發生率隨著肝病的進展而升高。

2 關于運動改善肝硬化伴肌少癥的指導意見

肌少癥的發病因素復雜，主要與營養物質缺乏、代謝異常、激素水平異常、血氨水平升高、腸道菌群、泛素-蛋白酶體系統和自噬的激活等因素有關[14]。隨著疾病的進展和變化，以及合成抵抗的增加，肝硬化伴肌少癥患者的營養不良和骨骼肌質量丟失等癥狀將加速病理進程，僅僅以營養補充或藥物作為治療手段效果欠佳。研究[15]發現，運動療法對于解決此類疾病具有副作用少、效益高、操作性強等諸多優勢，聯合適宜的運動可能是改善此類疾病的有效手段。美國運動醫學院出臺的關于慢性病和殘疾人管理的指導方針[16]中指出，慢性病患者適當開展針對性的鍛煉計劃有助于改善疾病癥狀。美國肝病學會[17]推出的在線教育資源指出，肝硬化患者開展個性化的運動干預有助于減緩病理進程。歐洲肝病學會[18]于2018年也將“加強患者肢體活動及鍛煉”納入了治療肝硬化患者的策略當中。拉丁美洲肝病學會[19]出臺的臨床實踐指南中提出，經常參與體育鍛煉有助于防治乙型肝炎肝硬化。亞太肝病學會臨床診療指南[20]中提出，普通成人每天進行30 min(3～5次/周)的中等強度有氧運動或抗阻運動有利于減少肝臟類疾病的發病風險。此外，流行病學研究[21]表明，適量的鍛煉可以保持肌肉相關的功能，包括步態、速度、平衡和日常活動，還可以降低肌少癥的患病風險。綜上所述，運動是改善肝硬化伴肌少癥的有效手段，應根據患者的年齡、性別、疾病嚴重程度及體能等情況科學制訂個性化的運動干預方案。

3 不同類型運動對肝硬化伴肌少癥的影響

運動可以增加肌肉質量，減少體脂，提高肌肉力量、耐力，改善免疫功能。因此，研究不同類型運動對肌少癥的影響至關重要。目前治療肌少癥的主要運動類型包括有氧運動與抗阻運動(表1)，以下主要總結有氧運動與抗阻運動對肝硬化伴肌少癥的影響。

表1 有氧運動與抗阻運動對肝硬化伴肌少癥患者的影響

3.1 有氧運動 有氧運動是指人體在氧氣充分供應的情況下進行的體育鍛煉，目前常見的有氧運動項目包括慢跑、騎自行車、游泳等。有氧運動干預肝硬化伴肌少癥的主要機制在于通過增強胰島素信號通路敏感性，促進健康線粒體和骨骼肌細胞蛋白合成[22]。Faustini-Pereira等[23]研究發現，持續2～3個月(2次/周)的有氧運動可顯著改善肝硬化患者的最大攝氧量。Zenith等[24]對9例肝硬化患者進行了為期8周(3次/周)的有氧運動干預，患者的最大攝氧量和肌肉質量明顯提升，疲勞明顯減少。Kerling等[25]對30例肝硬化伴肌少癥患者進行了為期6周(3次/周，45 min/次)的有氧運動干預，患者的肌肉質量明顯提升，提示有氧運動對肌少癥患者具有積極的治療效果。此外，向謙等[26]對19例肝硬化患者進行了為期3個月(3次/周，30 min/次)的低強度有氧運動(慢走、體操)干預研究，鍛煉前后監測心率、血壓變化，運動強度控制在患者年齡相關最大心率的60%以下，研究發現，患者在接受治療后的肌肉質量明顯提升，提示低強度有氧運動對肝硬化伴肌少癥的綜合診治具有積極的作用與較高的安全性。

3.2 抗阻運動 抗阻運動是指肌肉在克服外來阻力時進行的主動運動，能夠恢復和發展肌力，是常見的治療方案之一，其內容主要包括仰臥起坐、仰臥推舉、拉伸器訓練等。Aamann等[27]對39例肝硬化患者進行了為期12周的抗阻訓練(3次/周)干預后，患者的膝蓋伸展峰值扭矩平均增加13%，肌肉力量增加11%，且生活質量評分也得到了顯著提高。Debette-Gratien等[28]對13例肝硬化患者進行了持續12周的抗阻力量訓練(20 min/次)，患者的最大攝氧量明顯提升，肌肉質量也有顯著提升。抗阻運動(2～3次/周，45～60 min/次)在提升肝硬化患者的肌肉質量和肌肉力量的同時，增加了患者骨骼肌蛋白質的合成和肌肉纖維的大小[29]。此外，有研究[30]對比了有氧運動與抗阻運動對肝硬化伴肌少癥大鼠肌肉質量和細胞橫截面積的影響，發現抗阻運動對大鼠的肌肉質量和細胞橫截面積增加更為顯著，提示抗阻運動改善肌少癥的效果優于有氧運動。

筆者建議肝硬化伴肌少癥患者康復期每周進行3～5次，且每次持續30～60 min的中等強度有氧運動或抗阻運動。需要注意的是，患者應在護士或康復科醫師等專業人員的指導下進行運動，并且運動處方的制訂應充分考慮肝硬化伴肌少癥患者的年齡、性別、疾病嚴重程度及體能等的情況，以提高運動干預的安全性與有效性。

4 運動改善肝硬化伴肌少癥的可能機制

4.1 糾正線粒體功能障礙 研究[30]證實，線粒體功能障礙將導致組織退化、骨骼肌萎縮、肌肉功能障礙和纖維組織增加，是誘導肌少癥的主要原因。過氧化物酶體增殖物活化受體γ輔激活蛋白-1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 alpha，PGC-1α)是調控線粒體生物發生最關鍵的轉錄因子，PGC-1α表達上調可促進骨骼肌細胞鈣循環進行調節，提高骨骼肌的攝氧量并重塑神經肌肉接點，促進線粒體和脂肪合成，提高骨骼肌對葡萄糖的利用效率，改善骨骼肌代謝[8]。Summermatter等[31]研究發現，運動可通過上調PGC-1α重構鈣離子(Ca2+)轉運，促使骨骼肌PGC-1α降低肌鈣蛋白表達進而誘導肌質網減少Ca2+釋放，以此增強骨骼肌線粒體有氧氧化能力，從而糾正線粒體功能障礙。動物實驗[32]發現35周中等強度跑臺訓練后大鼠骨骼肌PGC-1α表達上調，氧化磷酸化增強，骨骼肌ATP合成速率增加。此外，Pin等[33]研究發現運動干預后小鼠骨骼肌PGC-1α水平顯著上升，自噬相關蛋白表達顯著下降，受損線粒體被清除，線粒體結構和功能恢復，有效控制了小鼠肌肉質量的減少。上述研究結果表明，運動可通過上調PGC-1α水平，糾正線粒體功能障礙，進而改善肝硬化伴肌少癥。

4.2 調控骨骼肌細胞因子表達 肌肉生長抑制素(myostatin，MSTN)屬于TGFβ中的一部分，是一種限制組織肌肉生長的蛋白質，主要由骨骼肌釋放。MSTN僅在骨骼肌中表達，通過抑制胰島素樣生長因子1或卵泡抑素的表達來控制成肌細胞的分化和增殖，MSTN水平過高會對骨骼肌質量和生長產生負面影響[34]。Yarasheski等[35]研究發現，肌少癥患者骨骼肌中的MSTN水平顯著高于健康人群，提示調節機體循環MSTN水平是治療肌少癥的關鍵。Lenk等[36]研究發現，慢性心力衰竭患者進行為期12周的有氧運動干預后，患者骨骼肌中的MSTN濃度顯著降低。Kabak等[37]對18～24歲成年男性進行高強度間歇運動干預后即刻以及恢復后的第3、6個小時對血樣進行檢測，發現血清中MSTN水平均有顯著升高。另有研究[38]發現，單次中等強度耐力運動可致患者MSTN基因表達降低20%；長期有氧運動可下調肥胖中老年個體肌肉MSTN mRNA表達，還可誘導MSTN及其下游蛋白CDK2(Tyr15)磷酸化降低。以上研究提示，運動可調控肌少癥患者骨骼肌中MSTN水平，進而改善肝硬化伴肌少癥。

4.3 調節炎癥通路 炎癥標志物TNFα是肌少癥的最佳預測因子，在肌少癥的病變過程中發揮重要作用，高水平的TNFα通過抑制AKT/MTOR途徑而增加肌肉分解代謝，患者體內高水平的炎性細胞因子是造成肌肉質量下降的重要原因[39]。運動的良好抗炎作用已得到廣泛證實。Gielen等[40]研究發現，運動干預可顯著降低患者骨骼肌促炎因子TNFα和IL-6等的表達，降低骨骼肌炎癥反應，改善骨骼肌萎縮，減少肌肉流失。Effting等[41]對肥胖小鼠進行8周抗阻運動干預后發現，運動可顯著降低小鼠體內TNFα、活性氧和丙二醛水平，提示運動對改善炎癥和氧化應激水平具有積極效果。另一項動物實驗[42]對大鼠進行為期8周有氧運動干預后，發現運動能顯著降低大鼠血清TNFα水平，降低骨骼肌NADPH氧化酶和活性氧產生，抑制NF-κB和泛素蛋白酶系統的過度活化，抑制蛋白質降解。以上研究結果提示，運動可通過抑制TNFα等炎性因子表達，減輕肌少癥患者炎性癥狀，從而改善肝硬化伴肌少癥。

4.4 激活骨骼肌自噬 自噬是一種細胞內降解過程，可以去除錯誤折疊的蛋白質和受損的細胞器，自噬活性不足和自噬功能異常是肌少癥的重要致病因素之一[43]。臨床研究[44]證實，適度運動可以上調細胞自噬水平，從而保持細胞內環境穩態。動物實驗[45]發現，8周有氧運動干預后老齡小鼠骨骼肌的自噬相關基因LC3-Ⅱ及Beclin-1表達升高，提示運動可提高老齡小鼠的基礎自噬水平，并改善衰老引起的自噬活性下降。White等[46]對小鼠進行為期34周的自主抗阻運動干預后，發現其自噬流量LC3Ⅱ/Ⅰ比值顯著升高，并增加了肌細胞內的線粒體密度，改善了氧化供能能力，從而改善了小鼠的肌少癥。此外，Mackenzie等[47]研究發現抗阻運動干預后小鼠骨骼肌質量和力量均明顯增加，提示其機制可能與Vps34介導骨骼肌自噬信號激活有關。以上研究提示，運動可通過激活骨骼肌自噬實現對肝硬化伴肌少癥的預防與治療。

5 小結與展望

綜上所述，運動療法對肝硬化伴肌少癥具有積極的治療效果，有氧運動與抗阻運動是目前治療肝硬化伴肌少癥的主要運動類型，且抗阻運動的療效優于有氧運動。運動療法治療肝硬化伴肌少癥的主要機制在于通過糾正線粒體功能障礙、調控骨骼肌細胞因子表達、調節炎癥通路以及激活骨骼肌自噬(圖1)。因此，運動療法可以作為治療肝硬化伴肌少癥的重要手段。值得注意的是，目前肝硬化伴肌少癥尚未形成系統的運動治療體系，建議未來相關研究根據肝硬化伴肌少癥患者的年齡、性別、疾病嚴重程度及體能等情況細化研究內容，建立安全及有效的運動處方庫，并制訂科學的實施路徑，對預防與治療肝硬化伴肌少癥具有十分重要的意義。

圖1 運動改善肝硬化伴肌少癥的可能機制

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：廖粵生負責擬定寫作思路，分析資料，撰寫及修改論文；白莉莉負責指導撰寫文章并最后定稿。