肝細(xì)粒棘球蚴病與肝炎病毒感染、肝硬化、肝細(xì)胞癌共患病的臨床觀察

滿 洋，林芷伊，苗 章，閆樂蓉，程 蕭，荊仁一，白 蓉，

黃平文1，張宏偉2b,3，彭心宇2b

1 石河子大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，新疆 石河子 832000；2 石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 a.腫瘤內(nèi)科，b.肝膽外科， 新疆 石河子 832000；3 國(guó)家衛(wèi)生健康委中亞高發(fā)病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，新疆 石河子 832000

肝細(xì)粒棘球蚴病(hepatic cystic echinococcosis，HCE)又稱囊型肝包蟲病，是由細(xì)粒棘球絳蟲的幼蟲寄生于人或動(dòng)物體內(nèi)引起的人獸共患的寄生蟲病，呈世界性分布，包括非洲、南美洲、中亞等多個(gè)地區(qū)[1]。在我國(guó)以西部地區(qū)的新疆、青海、寧夏、甘肅、西藏、四川、內(nèi)蒙古等地流行為主，平均患病率為1.08%[2]。

我國(guó)慢性HBV感染者約7000萬[3]，2006年調(diào)研顯示HCV感染者約1000萬[4]。慢性病毒性肝炎發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)的風(fēng)險(xiǎn)更高，故將HBV和HCV歸類為“癌病毒”[5]。但是慢性肝炎病毒感染發(fā)展至肝硬化、HCC的機(jī)制復(fù)雜，此病程很難有效延緩或逆轉(zhuǎn)。

囊型肝包蟲病、肝炎病毒感染均為免疫相關(guān)性疾病，其病程的發(fā)生、發(fā)展均與機(jī)體的免疫應(yīng)答有密切的關(guān)系[6-7]。新疆地區(qū)是肝包蟲病與肝炎病毒感染的流行地區(qū)[1，8]，但在臨床工作中發(fā)現(xiàn)囊型肝包蟲病鮮有與肝癌共患的現(xiàn)象，手術(shù)中筆者也發(fā)現(xiàn)肝包蟲合并肝炎的肝臟與同期肝炎患者肝臟相比，質(zhì)地較軟，很少有肝硬化結(jié)節(jié)形成。兩種疾病之間是否互相影響，目前尚不清楚。因此本研究收集囊型肝包蟲患者病例資料，以進(jìn)一步明確囊型肝包蟲病與慢性HBV/HCV感染、肝硬化、HCC的共患狀態(tài)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2003年—2019年石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院住院部收治的401例囊型肝包蟲病患者及72例單純慢性HBV/HCV感染者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合囊型肝包蟲病診斷的常規(guī)就診患者；(2)共患病病例需符合慢性HBV/HCV感染、肝硬化、HCC診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)單純慢性HBV/HCV感染病例符合慢性HBV/HCV感染診斷標(biāo)準(zhǔn)及匹配條件；(4)病例資料完整、齊全，符合質(zhì)控要求的病例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)肝包蟲診斷符合《2006年國(guó)家包蟲病診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS257-2006)》，從患者流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、免疫學(xué)檢查及手術(shù)病理標(biāo)本等方面綜合判斷確定的肝包蟲臨床病例[9]；(2)慢性HBV/HCV感染診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》、《慢性丙型肝炎防治指南(2015版)》[10-11]；(3)肝硬化診斷符合《肝硬化診治指南》[12]；(4)HCC診斷符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[13]。

1.3 研究方法 由經(jīng)過專門培訓(xùn)的調(diào)查員收集囊型肝包蟲病例資料中患者性別、年齡、民族、生活習(xí)慣(吸煙史、飲酒史)、實(shí)驗(yàn)室檢查(肝功能、甲型/乙型/丙型肝炎檢測(cè))等數(shù)據(jù)，了解囊型肝包蟲病與HBV/HCV感染、肝硬化、HCC共患病狀態(tài)。

選取囊型肝包蟲合并慢性HBV/HCV感染病例為共患病組，根據(jù)共患病組患者的病毒感染類型、病毒感染病程、性別、年齡、生活習(xí)慣(吸煙史、飲酒史)、抗病毒治療情況，按1∶2匹配單純慢性HBV/HCV感染患者為對(duì)照組，分析兩組病毒感染狀態(tài)、肝硬化、HCC的疾病構(gòu)成。單純慢性HBV/HCV感染組匹配條件：(1)病毒感染類型一致；(2)病毒感染病程、抗病毒治療、性別、年齡、生活習(xí)慣(吸煙史、飲酒史)構(gòu)成比與共患病組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；(3)排除有其他可導(dǎo)致肝臟異常的疾病。

對(duì)肝包蟲合并慢性HBV/HCV感染病例與單純肝包蟲病例中包蟲分型進(jìn)行比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。計(jì)數(shù)資料兩組之間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 401例囊型肝包蟲患者中男228例(56.9%)，女173例(43.1%)，年齡4～91歲，主要以20～50歲患者為主，有209例(52.1%)，其次是51～70歲患者，有111例(27.7%)，<20歲12例(3%)，>70歲69例(17.2%)。其中漢族318例(79.3%)，哈薩克族33例(8.2%)，回族31例(7.7%)，維吾爾族17例(4.2%),蒙古族2例(0.5%)。既往有長(zhǎng)期飲酒史84例(20.9%)，有長(zhǎng)期吸煙史123例(30.7%)。

2.2 肝包蟲與慢性HBV/HCV感染、肝硬化、HCC共患病情況 401例囊型肝包蟲患者中合并慢性HBV/HCV感染患者38例(9.5%)，其中肝包蟲合并慢性HBV感染21例(5.2%)，肝包蟲合并慢性HCV感染15例(3.7%)，肝包蟲同時(shí)合并慢性HBV感染和慢性HCV感染2例(0.5%)；肝包蟲合并肝硬化4例(1%)，其中慢性HBV感染后肝硬化1例(0.25%)、慢性HBV、HCV共感染后肝硬化1例(0.25%)，其他原因肝硬化2例(0.5%)；合并HBV/HCV感染后HCC 0例，其他原因肝癌1例(0.25%)。

2.3 肝包蟲病對(duì)病毒感染狀態(tài)及病程的影響 共患病組與單純慢性HBV/HCV感染組性別、年齡、肝炎病程、生活習(xí)慣(吸煙史、飲酒史)、抗病毒治療方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。共患病組的慢性HBV感染者中非活動(dòng)性HBsAg攜帶患者占81%，HBeAg陽性CHB患者占9.5%，HBeAg陰性CHB患者占9.5%；單純慢性HBV/HCV感染組的HBV感染者中非活動(dòng)性HBsAg攜帶患者占43%，HBeAg陽性CHB患者占33%，HBeAg陰性CHB患者占19%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.033)；共患病組中HCV感染者的HCV RNA轉(zhuǎn)陰率為73%，與單純慢性HBV/HCV感染組HCV感染者(40%)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.035)；共患病組肝硬化占比5.2%，HCC占比0，單純慢性HBV/HCV感染組肝硬化占比18.4%，HCC占比5.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048)(表1)。

表1 肝包蟲病對(duì)HBV/HCV感染狀態(tài)及病程影響的比較

2.4 肝包蟲分型情況 合并HBV/HCV感染的肝包蟲和單純肝包蟲的分型構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，肝包蟲合并HBV/HCV感染后并未發(fā)生集中在某型或向某型偏倚(表2)。

表2 肝包蟲分型情況

3 討論

肝細(xì)粒棘球蚴病(囊型肝包蟲病)是由細(xì)粒棘球絳蟲的幼蟲感染人體而形成的一種寄生蟲良性病變，病程較長(zhǎng)，部分可隨自然病程的進(jìn)展鈣化死亡[14]，而因HBV和HCV持續(xù)感染導(dǎo)致的病毒性肝炎患者主要結(jié)局是肝硬化和HCC。目前在我國(guó)慢性HBV感染約7000萬，其中發(fā)展為CHB患者2000～3000萬，因輸血導(dǎo)致的慢性HCV感染者肝硬化發(fā)生率為18%～30%[3-4]，肝硬化和HCC患者中,由HBV/HCV感染所致者分別為77%和84%[15]，可見慢性HBV/HCV感染后疾病進(jìn)一步進(jìn)展的比例是較高的。而本次調(diào)查401例囊型肝包蟲病患者，合并慢性HBV/HCV感染38例，其中僅有2例HBV/HCV感染后肝硬化(5.2%)，而HBV/HCV感染后HCC患者為0。進(jìn)一步回顧共患病患者，與匹配的單純HBV/HCV感染者對(duì)比，發(fā)現(xiàn)共患病組中病毒感染狀態(tài)為非活動(dòng)狀態(tài)比例較高，CHB患者比例下降，HCV RNA轉(zhuǎn)陰率升高，兩組病毒感染狀態(tài)的構(gòu)成比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)，因此不除外是囊型肝包蟲的存在導(dǎo)致了HBV/HCV感染狀態(tài)的構(gòu)成比發(fā)生了改變，但仍需大樣本、前瞻性的隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)。

囊型肝包蟲病、慢性肝炎病毒感染、肝硬化、HCC均為免疫相關(guān)疾病。肝炎病毒感染后發(fā)生肝炎-肝硬化-HCC的病程中，一個(gè)重要因素是通過影響不同的免疫細(xì)胞，使多種細(xì)胞因子共同參與下發(fā)生的，例如肝炎病毒影響下T淋巴細(xì)胞異常免疫攻擊形成慢性肝損傷[16-17]；抑制輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)1免疫，增強(qiáng)Th2免疫[18-19]；刺激巨噬細(xì)胞分泌TGFβ和IL-10[20]；使活化的肝星狀細(xì)胞免受攻擊，加重肝臟的纖維化[21]等，具體機(jī)制不明且復(fù)雜。而機(jī)體在細(xì)粒棘球蚴感染后，可導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生復(fù)雜的抗原-抗體免疫反應(yīng)，該免疫反應(yīng)在體內(nèi)持續(xù)存在，同時(shí)囊型肝包蟲對(duì)免疫系統(tǒng)的影響也體現(xiàn)在與肝炎密切相關(guān)的免疫細(xì)胞上[22]。當(dāng)兩者共存時(shí)，可使機(jī)體免疫反應(yīng)更為復(fù)雜，目前尚不明確。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[23]發(fā)現(xiàn)，在囊型肝包蟲影響下的免疫環(huán)境，對(duì)肺癌有一定的抑制作用，但肝包蟲是否會(huì)對(duì)肝炎性HCC產(chǎn)生作用，仍需進(jìn)一步研究。

本研究為單中心研究，包蟲病例數(shù)量有限，需要進(jìn)一步完善多中心研究，來進(jìn)一步明確肝細(xì)粒棘球蚴對(duì)肝炎、肝硬化、HCC的影響，同時(shí)囊型肝包蟲合并病毒性肝炎患者的轉(zhuǎn)歸也需要一定時(shí)間進(jìn)一步隨訪，從而得到更高級(jí)別的證據(jù)。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2020年10月24日經(jīng)由石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：KJ2020-118-01，患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：張宏偉、林芷伊、彭心宇對(duì)研究的思路或設(shè)計(jì)有關(guān)鍵貢獻(xiàn)；滿洋、苗章、閆樂蓉、程蕭、荊仁一、白蓉、黃平文參與了研究數(shù)據(jù)的獲取分析及解釋過程；滿洋、張宏偉參與起草或修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。