國際標準化比值/血小板比值指數對原發性膽汁性膽管炎相關肝纖維化的診斷價值

喬芳芳，孫長宇，何佳倩，董少雨，張建營

1 鄭州大學第一附屬醫院 感染科，鄭州 450052；2 鄭州大學 公共衛生學院，鄭州 450001

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性肝內膽汁淤積性、自身免疫性肝病，多見于中老年女性，其病理特點為進行性、非化膿性、破壞性肝內小膽管炎[1]。如果不經治療，可發展為纖維化和肝硬化，甚至發展為肝癌[2]。組織學嚴重程度的評估是PBC患者預后和生存的重要決定因素[3]。肝活檢被認為是肝纖維化診斷的金標準，但肝活檢為有創檢查，且具有花費高、并發癥多、取樣體積小、主觀性強等限制因素，不宜被患者接受。因此尋找有效、簡單、便捷、花費低的無創診斷模型尤為重要。目前，已有很多評估肝纖維化的無創模型，如AST/PLT比值指數(ARRI)、肝纖維化4因子指數(FIB-4)、FibroScan等。Jiang等[4]研究發現PLT是鑒別早期和晚期肝纖維化的預測因子。Takaki等[5]研究顯示國際標準化比值(INR)與慢性丙型肝炎患者的肝纖維化呈顯著正相關(r=0.545，P<0.05)。Ding等[6]則利用INR、PLT等臨床常規指標建立了國際標準化比值/PLT比值指數(INPR)模型，用以評價慢性HBV感染者的肝纖維化程度，該模型計算公式簡單，臨床易于實施。但INPR對PBC患者肝纖維化的診斷價值未見相關報道。本研究擬評價INPR對PBC患者肝纖維化程度的診斷價值，并與傳統無創肝纖維化診斷模型APRI、FIB-4進行比較。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2013年10月—2021年3月在鄭州大學第一附屬醫院就診并行肝穿刺活檢的PBC患者。納入標準：(1)符合《原發性膽汁性肝硬化(又名原發性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(2015)》[1]的診斷標準；(2)在肝活檢1周內行血清學指標檢測。排除標準：(1)合并病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、IgG4相關膽管炎、重疊綜合征及藥物性肝損傷者；(2)合并肝遺傳性、代謝性疾病者；(3)肝癌、肝移植者；(4)有惡性腫瘤史或其他終末期疾病者；(5)孕產婦；(6)患有影響血INR、PLT水平的相關疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 觀察指標 收集患者性別、年齡等一般資料以及PLT、INR、紅細胞分布寬度(RDW)、ALT、AST、ALP、GGT、TBil、DBil、IBil、Alb等實驗室指標。

1.2.2 肝活檢 所有肝活檢均在超聲引導下進行，標本長度為1.0～2.0 cm，用甲醛固定，石蠟包埋、切片，進行HE染色、網狀纖維染色、Masson染色、鐵染色、銅染色、糖原染色。由兩名病理科醫師獨立閱片診斷，采用Scheuer評分系統評估肝纖維化程度，其中S2～S4定義為顯著肝纖維化(即≥S2)；S3～S4定義為進展期肝纖維化(即≥S3)；S4定義為肝硬化(即S4)。

1.3 血清學診斷模型計算公式 INPR=INR/PLT(×109/L)×100；APRI=AST(U/L)/AST正常值上限(U/L)×100/PLT(×109/L)；FIB-4=年齡(歲)×AST(U/L)/[PLT(×109/L)×ALT(U/L)1/2]。AST正常值上限為40 U/L。

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0統計軟件及MedCalc軟件進行數據分析。非正態分布的計量資料以M(P25～P75)表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗，進一步兩兩比較采用Bonferroni法。計數資料組間比較采用χ2檢驗。通過繪制受試者工作特征曲線(ROC曲線)評估各無創血清學模型對PBC患者肝纖維化的診斷效能，ROC曲線下面積(AUC)的比較采用DeLong法。采用Spearman相關分析評估各無創模型與肝纖維化分期的相關性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共納入PBC患者143例，平均年齡(54.4±11.3)歲，肝纖維化分期例數分別為S0期4例(2.8%)，S1期50例(35.0%)，S2期46例(32.2%)，S3期26例(18.2%)，S4期17例(11.9%)。不同肝纖維化分期患者INPR、APRI、FIB-4、INR、PLT、AST、Alb、RDW、TBil、DBil比較，差異均有統計學意義(P值均<0.05)；進一步兩兩比較結果顯示，INPR、APRI、FIB-4在S4和S0、S1之間差異均有統計學意義(P值均<0.05)，INPR、FIB-4在S1和S3及S2和S4之間差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表1)。

表1 不同肝纖維化分期患者的臨床資料比較

2.2 各指標與肝纖維化分期的相關性分析 Spearman相關分析結果顯示，INR、RDW、INPR、APRI及FIB-4均與肝纖維化分期呈正相關(r值分別為0.249、0.362、0.419、0.381、0.483，P值均<0.01)；PLT與肝纖維化分期呈負相關(r=-0.395，P<0.01)。

2.3 INPR、APRI及FIB-4對PBC不同肝纖維化分期的診斷效能 INPR、APRI及FIB-4診斷顯著肝纖維化的AUC分別為0.691、0.706、0.742，最佳cut-off值分別為0.63、0.59、2.68，INPR診斷顯著肝纖維化的AUC與APRI和FIB-4相比，差異均無統計學意義(Z值分別為 0.354、1.773，P值均>0.05)。INPR、APRI及FIB-4診斷進展期肝纖維化的AUC分別為0.731、0.675、0.756，最佳cut-off值分別為0.64、1.23、4.63，INPR診斷進展期肝纖維化的AUC與APRI和FIB-4相比，差異均無統計學意義(Z值分別為1.464、1.012，P值均>0.05)。INPR、APRI及FIB-4診斷肝硬化的AUC分別為0.820、0.786、0.818，最佳cut-off值分別為0.95、1.26、4.63，INPR診斷肝硬化的AUC與APRI和FIB-4相比，差異均無統計學意義(Z值分別為0.985、0.0674，P值均>0.05)(表2～4，圖1)。

表2 INPR、APRI及FIB-4對PBC顯著肝纖維化的診斷價值

表3 INPR、APRI及FIB-4對PBC進展期肝纖維化的診斷價值

表4 INPR、APRI及FIB-4對PBC肝硬化的診斷價值

注：a，顯著肝纖維化；b，進展期肝纖維化；c，肝硬化。

3 討論

不同PBC患者病程進展速度差異較大[7]，患者的肝纖維化分期有助于指導治療，對一些PBC早期肝纖維化患者，及時給予治療可延緩其進展。已有研究[8-9]發現組織學分期可以預測PBC患者存活率。PBC早期預后良好，然而，在疾病的晚期，可能會出現肝硬化相關的并發癥[10]。因此，組織學評估在PBC的病理評估和預后預測中非常重要。目前，肝活檢仍是肝纖維化診斷的金標準，但活檢受到取樣誤差、侵襲性、費用高、依從性差和禁忌證的限制，不宜被患者接受[3,11-12]。近年來，出現了大量的非侵襲性肝纖維化模型，包括APRI、FIB-4、FibroScan等，但大部分是關于乙型肝炎和丙型肝炎的研究[13-14]，PBC的非侵入性肝纖維化診斷模型較少。INPR模型是由Ding等[6]基于慢性乙型肝炎創立的肝纖維化無創診斷模型，該研究多因素分析結果顯示，INR和PLT是顯著肝纖維化和肝硬化的獨立預測因子(P值均<0.05)；相關性分析顯示INPR與肝纖維化分期呈顯著正相關(r=0.494)，相關系數高于APRI(r=0.453)和FIB-4(r=0.428)；ROC曲線分析顯示，在評估顯著肝纖維化方面，INPR表現出與APRI和FIB-4相當的表現(AUC分別為0.74、0.77、0.72)，在預測肝硬化方面優于APRI和FIB-4(AUC分別為0.86、0.74、0.80)。INPR模型計算公式簡單，其包含的指標INR和PLT是常規檢測指標，且不包含受測量者主觀影響較大的指標。基于此，本研究探討INPR模型對PBC患者肝纖維化程度的診斷價值。

研究[15-16]發現，隨著肝纖維化的進展，INR升高，PLT降低，這種異常情況在肝硬化患者中尤為明顯。Liang等[17]研究顯示INR和PLT是慢性乙型肝炎患者肝硬化的獨立預測因子。外周PLT降低在進展性肝病中較為常見 ，可能與脾功能亢進、骨髓抑制、PLT壽命縮短、促血小板生成素減少等因素有關。本研究分析顯示，隨著肝纖維化程度的加重，INPR、APRI、FIB-4評分逐漸增加，PLT水平逐漸下降。相關性分析顯示INPR、APRI、FIB-4、INR、RDW與PBC患者肝纖維化分期呈顯著正相關，PLT與肝纖維化分期呈顯著負相關，與既往研究[18-20]的結果相一致。ROC曲線分析顯示，INPR、APRI、FIB-4診斷不同肝纖維化分期的AUC差異均無統計學意義，提示INPR在診斷PBC患者肝纖維化程度時，具有與APRI、FIB-4相當的臨床價值，可準確評估患者肝纖維化程度。

綜上所述，INPR作為一種新的肝纖維化無創診斷模型，在診斷PBC患者肝纖維化方面具有與傳統診斷模型APRI和FIB-4相當的臨床診斷價值?？紤]到臨床中部分PBC患者確診前已行藥物治療，而AST和ALT易受用藥等因素影響，且AST和ALT水平隨著炎癥的激活和緩解波動較大，因此可能會影響APRI和FIB-4，故INPR更適于在一定程度上替代肝活檢評估肝纖維化進展程度并用于指導治療。本研究亦有一些不足，如研究屬于單中心、回顧性分析，樣本量小，各纖維化分期病例數分布不均衡，在納排標準的制訂上不及前瞻性研究，因此在諸如影響因素及診斷界值等問題上存在偏差。未來應開展多中心、前瞻性和大樣本的臨床研究，減少上述偏倚及混雜因素的影響，進一步驗證INPR的診斷價值。此外，臨床應用INPR模型時應注意，若患者合并其他類型肝病、免疫性血小板減少癥、特發性血小板減少性紫癜等影響血清INR、PLT水平的疾病，可能會導致INPR模型評分與事實存在偏差。同時，INPR是否能夠預測PBC患者的預后，評估治療效果，或是否適用于其他類型的肝病，還有待進一步研究。

倫理學聲明：本研究方案于2021年9月25日經由鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會審批，批號：KY-2021-00520。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：喬芳芳負責課題設計，資料分析，撰寫論文；何佳倩、董少雨負責收集數據和統計分析；張建營負責指導數據統計分析；孫長宇負責指導撰寫文章并最后定稿。