血小板參數的動態監測與早產兒支氣管肺發育不良相關性研究

江君生，盧紅艷，朱少軒，金杰，張瑜

(江蘇大學附屬醫院新生兒科，江蘇 鎮江 212001)

支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是早產兒最常見的慢性肺部疾病。近年來，由于圍產期醫學進步、肺表面活性物質及呼吸機使用，極低出生體重兒出生率和存活率顯著提升，BPD發病率也呈逐年上升趨勢[1]，其嚴重影響著早產兒的存活和預后。然而，目前BPD仍缺乏有效的防治措施[2]。因此，尋找預測BPD風險的標志物，探討BPD的發病機制，有助于臨床更早預防、診斷和治療BPD，從而改善早產兒預后和生存質量。血常規是臨床上應用最多的參數，其包含白細胞系、紅細胞系、血小板系的相關參數，是所有患者入院后的常規檢查，其中血小板系包括血小板計數(PLT)、血小板分布寬度(PDW)、平均血小板體積(MPV)和血小板質量指數(PMI)，近年來越來越受到關注，具有易于獲取、無須增加患兒創傷等優點。研究發現，早產兒平均血小板體積與BPD和腦室出血發生有關[3]，還有一些研究發現血小板下降的幅度與膿毒癥患兒的預后具有相關性，下降幅度越大，患兒預后越差[4]。然而，早產兒出生后血小板參數動態監測與BPD相關性的研究報道仍較少見。因此，本研究回顧性分析江蘇大學附屬醫院收治的胎齡<32周早產兒出生后血小板參數，探討早產患兒出生后血小板參數的動態變化與BPD的關系。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選擇2015年1月至2021年3月我院新生兒內科收治的胎齡<32周早產兒進行回顧性分析。排除標準：① 入院時日齡>1 d；② 出生后4周內死亡或放棄治療；③ 出生后接受外科手術；④ 先天性畸形或遺傳代謝異常；⑤ 直系親屬有血小板疾病新生兒或患有血小板減少癥新生兒；⑥ 新生兒敗血癥及重度窒息患兒。BPD的診斷標準參考2000年美國國立兒童健康與人類發育研究所制定的BPD的診斷和分度標準，即吸氧至少28 d，對于胎齡<32周患兒，在矯正胎齡36周時進行評估[5]。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料的收集 ① 圍生期指標包括孕婦年齡、妊娠方式、孕產婦并發癥如妊娠期高血壓和妊娠期糖尿病、胎膜破裂、產前類固醇的應用、分娩方式。② 臨床指標包含出生胎齡、出生體重、Apgar評分、性別、肺表面活性物質使用、機械通氣(有創輔助通氣+無創輔助通氣)時間超過14 d；住院期間的原發疾病和并發癥包括小于胎齡兒、新生兒呼吸窘迫綜合征，腦室出血(3、4級)，有血流動力學意義的動脈導管未閉，肺動脈高壓，早產兒視網膜病變，以上資料來自醫院電子病歷系統。小于胎齡兒、新生兒呼吸窘迫綜合征、腦室出血(3、4級)及早產兒視網膜病變，以上疾病的診斷標準均參考第5版《實用新生兒學》[6]。有血流動力學意義的動脈導管未閉定義為動脈導管直徑>1.5 mm，存在逆行降主動脈血流，左房/主動脈根部直徑>1.3[7]。肺動脈高壓定義為肺動脈收縮壓大于體循環收縮壓的2/3或>35 mmHg；或存在心房或動脈導管水平的右向左分流[8]。

1.2.2 血常規參數的收集 通過查閱病歷記錄患兒出生后第1天、第1周、第2周、第3周血小板參數，包括PLT、MPV、PMI(PMI=PLT×MPV)、PDW，如患兒在同一周內多次監測其參數值，則取此參數的均值。因非BPD患兒大多在出生后21 d內出院，因此本研究未對出生后第4周患兒血小板檢測進行統計分析。采用SysmexXN-350血細胞分析儀及日本希森美康配套試劑進行檢測。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 臨床資料比較

2015年1月至2021年3月我院新生兒科共收治胎齡<32周早產兒236例，應用排除標準后共224例納入本研究，其中BPD組48例，非BPD組176例，其臨床特征見表1。BPD組機械通氣時間>14 d的概率、動脈導管未閉、肺泡表面活性物質應用均較非BPD組升高，差異有統計學意義(P<0.05)；BPD組胎齡及出生體重均較非BPD組降低，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組性別、分娩方式、1 min及5 min Apgar評分、肺動脈高壓、腦室出血(3、4級)、孕婦年齡、高血壓、糖尿病、胎膜早破發生率比較無明顯差異。

表1 BPD組與非BPD組臨床資料比較

2.2 兩組患兒血小板參數比較

BPD組與非BPD組出生后血小板參數動態變化比較見表2。BPD患兒與非BPD患兒出生后PDW未見明顯差異。BPD患兒出生后第1天 MPV較非BPD組升高，出生后第1周及第2周MPV較非BPD組降低，差異有統計學意義(P均<0.05)。BPD患兒出生后第1天 PLT及PMI較非BPD組降低，差異有統計學意義(P均<0.05)。

表2 BPD和非BPD患兒血小板參數動態比較

2.3 早產兒發生BPD多因素分析

通過單因素分析篩選出BPD相關因素，多因素Logistic回歸分析顯示，胎齡(OR=0.67，95%CI: 0.54～0.81)，第1天PMI(OR=0.91，95%CI: 0.85～0.95)，第1天PLT(OR=0.96，95%CI: 0.92～0.99)是BPD的獨立危險因素。見表3。

表3 早產兒發生BPD高危因素Logistic回歸分析

2.4 患兒出生后第1天PMI及PLT預測BPD的價值

分析患兒出生后第1天PMI及PLT預測BPD的價值，發現PMI(AUC=0.766，95%CI: 0.681～0.855，P<0.01)預測BPD價值較PLT高(AUC=0.668，95%CI: 0.566～0.770，P<0.01)。PLT診斷臨界值為205×109/L，預測BPD的敏感性和特異性為65.1%和66.7%，PMI診斷臨界值為2 165 fL/nL，預測BPD的敏感性和特異性為73.4%和76.3%。見表4和圖1。

表4 出生后第1天PLT及PMI預測BPD的價值分析

圖1 出生后第1天PMI及PLT預測BPD的ROC曲線

3 討論

近年來，由于極早早產兒發病率和存活率增加，BPD發病率也隨之上升。已有研究報道[9]，胎齡、出生體重及動脈導管未閉都是BPD的危險因素，但利用血小板參數預測BPD風險的報道較為少見。本研究分析了早產兒出生后血小板參數動態變化，并進一步探討這些參數與BPD之間關系，發現出生后第1天PLT和PMI亦是BPD患兒獨立危險因素，出生后PLT及PMI對預測BPD發生有一定的價值。

近年來隨著對BPD的深入研究，發現肺泡化和肺血管發育異常在BPD的發生發展中起到重要作用[10]。肺泡及肺血管的發育過程中牽涉到許多細胞生長因子，如血小板源性生長因子(PDGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、轉化生長因子(TGF)等，這些生長因子在肺發育過程中發揮重要作用，可促進肺泡和肺血管的生成[11]。血小板具有修復受損血管的作用，當血管內皮受損，暴露出內皮下基質成分，如血管性血友病因子等，血小板通過與血管性血友病因子結合，引起血小板活化，活化后的血小板釋放出內部顆粒中的物質，包括黏附蛋白、生長因子和促凝血因子，促進血小板聚集，參與受損血管的修復，促進肺部血管的生成[12]。本研究發現，BPD 患兒出生后第1天PLT較非BPD組顯著降低，與Chen等[13]的研究結果一致，提示血小板減少患兒BPD發生風險較非BPD患兒增加，推測可能與血小板減少導致其分泌生長因子減少，影響肺泡化和肺血管發育有關，這些在Oak等[14]的研究中進一步得到證實，發現BPD患兒PDGF、VEGF、TGF等因子減少，并與肺血管發育異常有關。

MPV是反映血小板大小的參數，可作為血小板功能和活性標志，其大小反映了血小板的活性，MPV大的血小板活性增強，同時含有豐富的酶與顆粒，可以促進炎癥反應發生[15]。Cekmez等[16]對胎齡<34周早產兒研究發現，MPV增加是BPD的危險因素。本研究同樣發現，BPD患兒較非BPD患兒出生后1天具有較高的MPV，而在出生后的第1周及第2周BPD患兒MPV較非BPD患兒低。不同時間點，BPD患兒MPV可能隨著日齡而動態變化，早期MPV較非BPD患兒大，后期MPV較小?？赡艿脑蚴窃缙贛PV血小板活性增加，含有豐富的酶與顆粒，可促進炎癥反應發生[15]，而后期可能由于MPV減小，血小板活性降低，不能釋放出較多的生長因子，影響到肺泡及血管的發育，但本研究屬于回顧性研究，其確切的機制還有待更進一步的基礎研究。

與單純的PLT相比，PMI可同時利用PLT和MPV兩個參數，可更準確反映血小板功能[17]。Okur等[17]研究報道，有腦室出血、早產兒視網膜病變、新生兒壞死性小腸結腸炎、BPD的早產兒與沒有這些疾病的早產兒相比，具有較低PMI。有研究表明[18]，血小板分泌的生長因子，如VEGF、PDGF等隨著PMI的增加而升高。本研究也發現，與非BPD患兒相比，BPD患兒具有較低的PMI，并且PMI預測BPD發生的價值較PLT高。推測PMI低的患兒具有較低VEGF等細胞生長因子，而VEGF等生長因子與肺泡化和肺血管發育異常的發生發展有關，因此較低PMI可能促進BPD的發生。

PDW是一個可以直接反映血小板體積離散程度和變異性的參數，PDW值升高表明血小板活性增加[19]。Wang等[20]研究發現，較高的PDW與器官功能衰竭相關，入院時的PDW是持續性器官衰竭的獨立預測因子，與患兒預后有關，但入院后動態監測并未發現BPD組與非BPD組的PDW存在明顯差異，考慮與本院收治的BPD患兒大多預后良好，并未出現多器官功能衰竭有關。

綜上所述，早產兒出生后1天的PLT和PMI是BPD患兒的獨立危險因素，在臨床工作中需要早期預防，并及早進行干預，雖然本研究探討了血小板參數動態監測與BPD的相關性，但目前對于血小板參數的研究大多屬于回顧性研究，其中存在無法避免的偏倚，如果要提高血小板參數與BPD關系的證據等級，需要進行多中心、大樣本研究進一步驗證其與BPD的相關性。