自噬對心衰心室重構的影響及中醫藥干預的研究

黃冬歡　盧 帥　羅麗瓊　袁冬梅 王慶高

自噬對心衰心室重構的影響及中醫藥干預的研究

黃冬歡1盧 帥1羅麗瓊1袁冬梅1王慶高2

（1.廣西中醫藥大學研究生學院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧 530023）

心力衰竭是各種心血管疾病的終末階段，心室重構是心力衰竭疾病進展過程最重要的環節，能否有效延緩心室重構是治療心力衰竭的重要評估指標。越來越多的研究表明，自噬在抑制心肌肥厚、心肌纖維化、延緩心室重構發揮了重要作用。文章通過對自噬在心力衰竭疾病過程中對心臟病理性重構的影響，以及中醫藥對自噬調節防治心力衰竭的相關研究進行綜述，以期對后續研究提供參考。

自噬；心力衰竭；中醫藥；心室重構

引言

目前，心血管疾病成為我國居民死亡原因的首位，并給人們帶來沉重的經濟負擔[1]。心力衰竭是各種心血管疾病的終末階段，加強對心力衰竭預防與治療的進一步研究刻不容緩。心室重構是心力衰竭疾病發展過程的一個重要環節，能否有效延緩、抑制心室重構對心力衰竭的治療起著關鍵作用。最新研究表明，自噬在延緩、改善心室重構的進展中起著至關重要的作用[2,3]，通過干預自噬影響心室重構是治療心力衰竭的一個重要方向。中醫藥可通過多成分、多靶點、多途徑調節自噬改善心室重構，值得進一步研究探討。

1 自噬的概念及分類

自噬是一種高度保守的機制，真核細胞通過它將不必要的或潛在危險的細胞質物質運送到溶酶體進行降解。自噬被認為是一個非選擇性的降解系統，其主要作用之一是為饑餓期間的生存提供營養。自噬的啟動是通過自噬相關蛋白（ATG）及相關激酶的調節下完成的。饑餓是誘導自噬的最強刺激之一。根據自噬底物輸送到溶酶體的不同途徑將自噬分為以下三種：微量自噬、伴侶介導的自噬和巨型自噬。到目前為止，巨型自噬是最具特征的自噬形式，是包括人類在內的所有真核細胞用來維持營養動態平衡和細胞器質量控制的主要分解代謝機制[4]。巨型自噬利用自噬小體的雙膜囊泡吞噬細胞質蛋白和細胞器，然后運送到溶酶體進行降解。自噬小體沿著微管行進，然后與溶酶體融合。融合之后溶酶體被稱為自噬溶酶體，運送的底物被溶酶體酶降解。溶酶體降解的副產物，包括氨基酸，被回收并用于蛋白質合成，從而能夠節約通常用于從頭合成的能量。因此，自噬有助于維持細胞的能量平衡和質量控制[5]。其中UNC-51樣激酶（ULK）復合物啟動自噬雙膜囊泡的形成，而雷帕霉素（mTOR）復合物的哺乳動物同源物通過抑制ULK復合物而降低自噬活性。同時Ⅲ類磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）復合體也是啟動自噬的重要組成部分，包括Beclin 1、Atg14L、Vps34和Vps15。饑餓或AMP激活的蛋白激酶（AMPK）可以激活ULK復合體，從而調節PI3K復合體。

典型的自噬反應可概略地分為五個階段：啟動、噬菌體成核、噬菌體擴張和底物選擇、自噬小體-溶酶體融合、溶酶體底物降解。

2 自噬與心室重構

心室重構可分為生理性及病理性重構。生理性心室重構是心臟對機體內環境改變如生長、懷孕等做出的適應性改變，使心肌代償性肥厚，提高心臟射血功能，是對機體有益的改變。在心肌肥厚的代償期，心臟大小和質量的增加被認為是一種伴隨著生化、分子、結構和代謝的變化，以維持心臟的功能。然而，隨著時間的推移，慢性壓力或疾病會導致心室擴張，收縮功能下降，最終發展為心衰。隨著對自噬研究的深入，發現自噬不僅對維持心臟形態和功能至關重要，同時在心力衰竭疾病發展過程中起著復雜的作用[6]。其中mTOR、AMPK作為自噬環節中的關鍵激酶，是調節自噬通量的重要靶點[7]，故現通過對mTOR、AMPK在心衰心室重構中發揮的作用，探討通過調節自噬防治心力衰竭的方法。

2.1 mTOR與心室重構

mTOR是一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸激酶，它通過與特定的接頭蛋白相互作用形成兩種不同的多蛋白復合物，即mTOR復合物1（mTORC1）和mTOR復合物2（mTORC2）來發揮其主要的細胞功能。通常mTORC1通過促進合成代謝過程（包括蛋白質，脂質和細胞器的生物合成）和限制分解代謝過程（例如自噬）來充當細胞生長和增殖的主要調節劑，而mTORC2復合物則調節細胞骨架結構和細胞存活，mTOR相關通路在心血管生理和病理中起著重要的調節作用。從胚胎階段開始，mTOR就通過自噬對維持心臟正常功能起著重要的調節作用，Zhu等[8]通過使用肌球蛋白重鏈（AMHC）驅動的Cre重組酶實現小鼠心肌細胞特異性mTOR缺失。實驗結果可見心肌細胞mTOR缺失的小鼠從胚胎時期便出現大量的死亡，而存活下來的少量小鼠出現心肌肥厚、心肌纖維化等病變，并最終均在10周大前死于心力衰竭。進一步檢測發現mTORC1下游信號分子4E-BP1和S6的磷酸化降低，并且Akt Ser473磷酸化也降低，表明心臟中的mTOR信號傳導受損。而Zhang及Shende等[9,10]在小鼠成年期誘導mTOR基因缺失，觀察到自噬明顯增加，表現為4EBP1、S6磷酸化減少并削弱了心臟對壓力超負荷的反應和經歷代償性肥厚的能力，加速心力衰竭進展并最終導致死亡。以上實驗表明心臟mTOR通路的完全中斷對心臟是災難性的，mTOR的正常表達能通過抑制心肌細胞的過度自噬發揮心臟對壓力超負荷的代償。但自噬在心力衰竭疾病過程中扮演著復雜的角色，既往的研究已表明，在衰老過程中部分抑制mTORC1活性來促進自噬對心臟有益，能逆轉小鼠先前存在的衰老引起的心肌肥大和舒張功能障礙[11,12]。Gao等[13]對由結扎冠狀動脈引起心梗誘發的慢性心衰模型老鼠使用雷帕霉素，通過雷帕霉素抑制mTORC1活性來促進心臟的自噬。結果顯示，使用雷帕霉素組小鼠心臟射血分數比對照組明顯改善，同時也減輕了左心室的心肌纖維化，延緩了心室重構。Su等[14]則發現MicroRNA-221的過度表達可通過調節p27/Cdk2/mTOR軸來激活mTOR活性達到促進自噬目的，引起心功能障礙和心力衰竭而加速心室重構。然而近期又有研究團隊發現在糖尿病小鼠中，增強的mTORC1表達可糖尿病引起的心臟氧化應激，減輕舒縮功能進行性惡化，改善心功能，抑制不同程度的形態學重構和纖維化，延緩心室重構[15]。通過以上研究可知，mTOR作為自噬的關鍵激酶，其功能的正常表達所維持的基礎水平自噬對心臟的形態與功能有著重要的作用。在有心力衰竭的心臟中，部分抑制mTOR可促進自噬減輕壓力負荷引起的心臟病理性重構，改善心功能。而在如糖尿病等特殊的病理情況下增強mTOR的表達卻可明顯減輕心臟損傷，延緩心室重構。這一結果的具體機制尚未明確，可能與心衰所處的的病理階段及自噬的程度相關，值得進一步研究，但這些結果均表明mTOR在心力衰竭的疾病進展過程中發揮著重要作用，是治療心力衰竭的一個重要靶點。

2.2 AMPK與心室重構

AMPK是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是自噬的重要正調控因子，與mTOR相同在心力衰竭的疾病進展過程發揮了重要的作用。研究表明AMPK對心肌肥厚和心力衰竭具有保護作用，能抑制心臟重構和防止心力衰竭的進展[16]。AMPK信號下調引起的自噬下調是慢性間歇性缺氧誘導心肌肥大的基礎[17]。Li等[18]證明了AMPK的激活可以增強自噬，延遲壓力超負荷狀態小鼠的心肌肥大和心功能的改善，延緩心力衰竭的進展，而在已經存在心力衰竭的小鼠，使用AMPK激活劑可顯著減少了衰竭心臟的自噬，表現為降低LC3B-II/LC3B-I和LC3B-II/GAPD的比值，增強了p62的表達以及降低了4EBP1和p70S6K的磷酸化，延緩了心力衰竭的進展，而對無心力衰竭的假手術組小鼠使用AMPK激活劑則可明顯促進自噬[19]。但與mTOR不同的是，AMPK缺乏的各種遺傳小鼠模型不會引起小鼠胚胎死亡及小鼠心肌肥厚、心肌纖維化等異常。Miranda等[20]通過對特異性缺失AMPKβ1/β2亞基的小鼠研究發現，AMPK缺乏小鼠的心臟中自噬明顯減少，其心臟收縮和舒張功能受損，表現為心鈉素（ANF）轉錄水平顯著升高、B型鈉尿肽（BNP）有升高趨勢及射血分數的顯著降低等明顯的心力衰竭表現。且小鼠的心臟在壓力超負荷情況下不會發生心肌代償性肥厚及心肌纖維化重構，可見AMPK對調節心臟代償性肥厚及病理性重構均發揮重要作用。

綜上可見，AMPK在未出現心力衰竭的心臟中，可提高自噬引起心肌代償性肥厚，拮抗壓力超負荷、缺氧等引起的心臟損害，在已經出現心力衰竭的心臟中可減少心臟中的自噬，延緩肥厚、纖維化等病理性重構，延緩心室重構，改善心力衰竭。因此，自噬在心力衰竭的疾病進展中發揮著巨大的作用，通過調節自噬來防治心力衰竭具有一定的可行性，是治療心力衰竭的一個富有潛力的研究方向。

3 中醫藥調節心肌細胞自噬對改善心室重構的研究進展

心力衰竭的發病率逐漸升高，給我國醫療資源帶來了沉重的壓力，Yu等[21]在2015年對我國189家醫院的10004例心力衰竭住院患者組成的全國代表性隊列進行了回顧性研究。研究發現，當時我國心力衰竭住院患者有以下特點：（1）醫療規范程度遠不及歐洲及美國，包括超聲心動圖、胸部成像和生物標志物測試等診斷測試未得到充分利用。在我國1/3患者沒有進行超聲心動圖檢查，而歐美則小于15%未接受超聲心動圖檢查。同時指南和建議藥物的處方率較低，只有一半的患者開了ACEIs/ARBs和β受體阻滯劑，出院時只有1/10符合條件的患者開了抗凝藥物，在美國，ACEIs/ARB和β受體阻滯劑的處方率現已超過90%，抗凝藥物的處方率超過80%；（2）中醫藥的廣泛使用，有高達74.8%的患者接受了中醫藥治療；（3）住院死亡率和停止治療的合并率約為3.4%，僅略高于美國，低于歐洲國家4%至13%的水平。由此研究發現，雖然我國心衰患者在西藥治療上遠不及歐美規范及完善，但住院死亡率卻并不比醫療水平發達的歐美地區高，這可能與我國廣泛使用中醫藥治療心力衰竭有著密切關系。而運用中醫藥改善心衰患者生活質量從古至今已積累了大量的臨床經驗，而現在更有大量的研究亦證明了中醫藥通過調節細胞自噬能明顯抑制心室病理性重構，改善心功能，延緩心力衰竭的發展。

Tan等[22]研究表明，厚樸酚能夠增加因缺血/再灌注引起心肌損傷心臟的自噬通量，改善心功能。Luo等[23]發現葶藶子水提取物能夠改善腎上腹主動脈縮窄手術所致慢性心力衰竭大鼠的心功能和血流動力學，如減少心肌纖維斷裂和心肌肥大等病理性重構，提高心臟射血分數等。Yan等[24]發現五味子等中藥的有效成分沒食子酸顯著降低ULK1磷酸化而刺激自噬，減輕由橫斷主動脈縮窄（TAC）誘導的心衰小鼠心肌肥厚重構，改善心功能障礙，并減輕病理改變，包括心肌細胞肥大、纖維化、炎癥和氧化應激。研究表明薯蕷皂苷可通過抑制MAPK和Akt/Gsk3β/mTOR通路改善心功能，減輕血管緊張素Ⅱ誘導的心肌肥大和纖維化等病理性重構[25]。蒲黃的有效成分香蒲新苷可降低心肌梗死后心力衰竭大鼠的自噬水平，并可通過提高Akt和mTOR的磷酸化水平來調節PI3K/Akt/mTor信號傳導通路，從而抑制過度自噬，改善心功能[26]。人參皂甙可通過調節Rho/ROCK和PI3K/mTOR途徑抑制壓力超負荷大鼠心肌細胞自噬，改善心臟收縮功能，延緩心力衰竭進展[27]。芪藶強心膠囊可激活AKT/mTOR通路，抑制自噬活性減輕異丙腎上腺素誘導的心肌損傷[28]，同時一項對我國23個臨床研究中心的512名患者進行多中心隨機雙盲平行安慰劑對照研究[29]，結果提示，芪藶強心膠囊能夠明顯降低慢性心衰患者體內的血清氮末端腦鈉素原（NT-proBNP）水平，改善心衰患者的心臟功能提高左室射血分數，還能改善心衰患者常見的乏力癥狀，提高患者3分鐘步行試驗距離。益母草的有效成分水蘇堿能夠減少由血管緊張素轉換酶Ⅱ引起的mTOR磷酸化水平抑制及AMPK的磷酸化水平升高的作用，從而減少壓力超負荷引起的過量自噬，減輕心肌肥大，改善心功能[30]。Wang等[31]發現丹芪丸（主要成分為丹參、三七）可通過AMPK-TSC2-mTOR自噬途徑使LC3Ⅱ表達降低，p62表達增強以促進心肌細胞自噬，改善急性心肌梗死后心衰小鼠的心功能，延緩心室病理性重構。Shi[32]則發現芪丹利心丸（主要由黃芪、丹參、獨活、茯苓等組成）可通過mTOR/p70S6k信號通道促進自噬，這進一步降低了促炎和促凋亡作用，改善心衰患者生活質量，增加6分鐘步行距離和射血分數，左心室重塑延緩和心臟功能明顯改善。相反，白藜蘆醇可通過上調衰竭心臟中AMPK的表達及抑制mTOR的Ser2448磷酸化和降低mTOR信號蛋白即p70S6K1和4EBP1的表達，增加細胞自噬來改善心臟功能，也可減輕糖尿病小鼠的心肌氧化損傷[33,34]。槐角苷可通過AMPK/ mTORC1/ p70S6K /4E-BP1軸促進自噬，改善心衰小鼠心臟功能障礙，抑制心臟肥大，減輕心臟纖維化[35]。可見無論是復方還是單藥提取物均可通過多個靶點調節心臟中的自噬水平來改善心衰心臟的心室重構，延緩心衰的進展，是未來治療心衰的一個富有潛力的方向。

4 結束語

隨著我國經濟的發展，人口老年化問題也將越來越明顯，而心衰作為各種心血管疾病的終末狀態，將為我國醫療系統帶來沉重的壓力。盡管在心衰的研究中投入了巨大的精力，但是有效的治療策略仍然受到限制，對進一步研發治療心衰藥物有著更加迫切的需求。近年來的研究表明，自噬在心力衰竭的疾病過程中發揮了重要的作用。能通過促進未衰竭心臟的自噬增強心臟功能抵御壓力超負荷等不利因素，或抑制已衰竭心臟中的過度自噬，延緩、抑制心臟病理性重構，改善心功能。這與中醫通過扶正與祛邪治療虛實夾雜為病理基礎的心衰不謀而合，而中醫藥通過對自噬的調節來改善心功能，延緩、抑制心臟病理性重構治療心力衰竭的效果亦得到了充分的證明。但目前研究仍多以中藥提取物及中成藥直接對動物模型或心衰患者使用，未進行相關的辨證及分型，實驗仍有一定的局限性。未來可進一步研究通過中醫理論的指導，更有針對性地對不同證型的心衰患者辨證論治，通過辯證論治能否更加有效地對心衰的不同病理階段調節自噬通量來延緩、逆轉心室重構。通過中醫理論指導對未來新藥的研究及開發有著廣泛的前景，值得進一步探索。

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Effect of Autophagy on Ventricular Remodeling of Heart Failure and Study of Traditional Chinese Medicine Intervention

Heart failure is the final stage of various cardiovascular diseases. Ventricular remodeling is the most important link in the progression of heart failure. Whether it can effectively delay ventricular remodeling is an important evaluation index for the treatment of heart failure. More and more studies have shown that autophagy plays an important role in inhibiting myocardial hypertrophy, myocardial fibrosis and delaying ventricular remodeling. This paper reviews the effect of autophagy oncardiac pathological remodeling in the process of heart failure disease, and the related research of autophagy regulation in traditional Chinese medicine on the prevention and treatment of heart failuree, in order to provide reference for follow-up research.

autophagy; heart failure; traditional Chinese medicine;ventricular remodeling

R541

A

1008-1151(2022)01-0053-04

2021-09-29

廣西科技廳重點研發計劃（桂科AB17195054）；南寧市科技局重點研發計劃（20173158-2）；廣西一流學科建設項目（2018XK070）；廣西高校重點學科項目（2017XK03）；廣西中醫藥大學碩士研究生創新課題（YCXJ2021040）。

黃冬歡（1995－），男，廣西中醫藥大學研究生學院在讀碩士研究生，研究方向為中西醫結合防治心血管疾病。

王慶高（1971－），男，廣西中醫藥大學第一附屬醫院心血管科主任醫師，博士，從事臨床心血管疾病治療及研究。