注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致藥物熱的臨床特征分析

彭水華，覃靜如，郭 超，楊 斌

（1.廣西醫科大學藥學院，廣西 南寧 530021；2.廣西醫科大學附屬醫院第八附屬醫院/貴港市人民醫院臨床藥學室，廣西 貴港 537100）

注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（piperacillin sodium tazobactam sodium for injection）是由青霉素類抗菌藥物和β-內酰胺酶抑制劑組成的復方制劑[1]，其抗菌譜廣，在全身各組織有良好抗菌活性，是臨床上常用的抗菌藥之一。在臨床應用中發現，部分患者在使用該藥抗感染治療好轉后，再次出現發熱的情況，排除疾病及其他干擾因素，最終考慮為該藥引起的藥物熱，停用可疑藥物后，體溫可自行降至正常值[2]。近年來，此類藥品不良反應情況屢有報道。有研究顯示[3]，41 例β-內酰胺類抗菌藥物致藥物熱的病例中，43.9%考慮哌拉西林他唑巴坦鈉所致，其發生率接近半數。在β-內酰胺類抗菌藥物中，特別是哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致藥物熱常發生，其臨床特點呈多樣化，伴隨或者不伴隨癥狀，容易誤診[4]。為此，本研究收集27 例哌拉西林鈉他唑巴坦鈉所致藥物熱的住院病例的用藥情況、發熱程度和臨床表現、處理方法及轉歸等數據進行分析，以期為臨床診斷該藥引起的藥物熱提供參考依據，促進臨床安全、合理用藥，節約醫療資源。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014 年1 月-2020 年12 月經國家藥品不良反應系統接收的注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉所致不良反應數字資料，選取27 例注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引起藥物熱的住院患者作為研究對象，其中男14 例、女13 例；年齡6～88 歲，平均年齡（53.89±19.32）歲；20 歲以下1 例（3.70%），20～40 歲5 例（18.52%），41～60 歲11 例（40.74%），60 歲以上10 例（37.74%）；全部使用國產制劑；肺部感染8 例，切口感染7 例，皮膚軟組織感染8 例，急性化膿性闌尾炎、肛周膿腫、會陰部感染、糖尿病足并感染各1 例；單獨使用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉20 例，聯合使用其他抗菌藥7 例，用藥前已進行皮試，且結果陰性，全部使用0.9%氯化鈉為溶媒，靜脈滴注給藥，根據患者的體重及病情選用合理的給藥劑量和頻次，滴注時間為30～60 min。

1.2 納入和排除標準 納入標準[5-7]：①使用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉期間，體溫≥38 ℃；②用藥后感染控制，體溫下降后再次發熱，發熱不能用原來疾病解釋，也無其他繼發感染的證據，且患者病情穩定；③繼續使用該藥，未見體溫明顯下降；④停藥后，體溫下降至正常范圍內波動。排除標準[8，9]：聯合用藥引起的發熱。

1.3 方法 使用WPS 軟件記錄、整理27 例使用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致藥物熱的病例的用藥情況、發熱程度和臨床表現、處理方法及轉歸等信息，包括患者性別、年齡、感染類型、用藥情況、發熱程度、伴隨癥狀、發生藥物熱時間距離用藥開始時間、發生藥物熱的持續時間、實驗室檢查結果、處理方法及轉歸情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0 軟件對數據進行統計分析。計數資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗；計量資料以（）表示，行t檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同年齡、性別發熱情況 27 例患者中，男女比例1.08∶1，年齡＞40 歲者為21 例，占77.78%。注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉所致藥物熱，男女發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 不同年齡、性別發熱情況（n，%）

2.2 患者發熱程度 27 例患者中，25 例體溫≥38.5 ℃，占92.59%，其中22 例使用退熱藥物退熱處理，見表2。

表2 患者發熱程度（n，%）

2.3 藥物熱伴隨臨床癥狀 發熱時，無伴隨癥狀的15例，占55.56%；其余12 例（44.44%）分別伴有畏寒、寒戰、惡心、嘔吐、肝功能異常、頭暈頭疼、胸悶、皮疹、瘙癢等臨床癥狀，見表3。

表3 藥物熱伴隨的臨床癥狀（n，%）

2.4 患者累積用藥情況 患者累積用藥天數1～17 d，平均用藥天數（7.50±5.21）d，用藥1 d 內出現發熱的5 例（18.52%），主要是在用藥過程及用藥后馬上出現發熱，因此考慮該藥引起，遂立即停藥；在用藥后5～16 d 發生藥物熱的19 例，占70.37%。患者累積用藥劑量為（97.33±64.41）g，開始發生藥物熱時，累積用藥劑量≤36 g 的8 例；占29.63%，累積劑量≥72 g的19 例，占70.37%，見表4、表5。

表4 發生藥物熱時累積用藥天數（n，%）

表5 開始發生藥物熱時累積用藥劑量（n，%）

2.5 實驗室檢查結果 27 例病例中，藥物熱時，白細胞計數降低至正常值或低于正常值下限的有14 例（51.85%），其中低于4×109/L 的有9 例（33.33%），無明顯變化者11 例（40.74%）；中性粒細胞計數降低至正常值或低于正常值下限的有19 例（70.37%），低于2×109/L 的有9 例（33.33%）；9 例（33.33%）嗜酸性粒細胞計數較前升高，但僅有1例嗜酸性粒細胞計數大于5.0×109/L，其余均在正常值范圍內，10 例（37.04%）嗜酸性粒細胞計數降低至正常值或低于正常值下限，低于0.05×109/L 的有5 例（18.52%）。

2.6 臨床轉歸情況 27 例病例中，2 例在停藥后體溫自行降至正常，1 例補液后退燒，23 例需予退熱藥物（包括解熱藥物和激素）方可退燒。17 例發熱持續時間在48 h 內，占62.96%；7 例發燒持續時間＞96 h，占25.93%。26 例病例在判斷藥物熱停藥36 h 內退燒，有1 例予退熱藥處理后未再發燒，因病情需要，繼續用藥。患者轉歸情況見表6。

表6 藥物熱的持續時間（n，%）

3 討論

藥物熱是指在使用藥物治療疾病的過程中，排除疾病所引起的發熱，最終考慮藥物導致的發熱[10]。藥物熱無明顯特異性[4]，通常在沒有其他原因可以闡明的情況下才被考慮，在給藥后出現，停藥或減量后消失。

注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉所致藥物熱，目前認為最有可能的是與Ⅲ型變態反應有關，其作為半抗原，在體內和蛋白質結合后產生抗體，抗原和抗體形成的抗原-抗體復合物，然后被吞噬細胞吞噬后釋放內源性致熱源，從而引起發熱[11，12]。本文27例藥物熱患者全部使用國產制劑，也不排除與原研藥相比，國產仿制藥物制造工藝存在差異，藥物純度低，制劑生產中產生了熱原或者雜質[5，10，11,13]，從而導致發熱。也有研究顯示[10]，在抗菌藥物引發的藥物熱中，靜脈滴注發生率更高，約占60%，而本研究中全部患者均為靜脈給藥。

本次研究顯示，藥物熱與性別無關，主要集中發生在40 歲以上患者，多數發熱超過38.5 ℃，62.96%患者發熱持續時間不超過48 h，在判斷為藥物熱，停藥后36 h 內退熱，其主要是因為在診療中，能快速、準確判斷為藥物熱，及時停止用藥，但大部分患者是因為予退熱藥處理后迅速退熱的，因此無法判斷藥物熱持續時間特性。15 例除發熱外不伴隨其他癥狀，8 例伴隨畏寒、寒戰。文獻報道[5]顯示，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引起的藥物熱，與性別、年齡不一定存在相關性，且發生藥物熱時，有可能不伴隨明顯的臨床癥狀。另有研究報道32 例哌拉西林鈉他唑巴坦鈉所致發熱患者，10 例表現為畏寒，2 例胸悶[14]。

本研究顯示，在用藥5 d 后，總累積劑量超過72 g 時，患者藥物熱的發生率更高，與王從容[8]報道基本吻合，這有可能是因為藥物熱的發生，與用藥時間、累計劑量有一定相關性。另有研究發現[15]，哌拉西林他唑巴坦引起的不良反應表現為遲發型，在用藥后2～11 d 出現。因此，對于用藥幾天后才發生的藥物熱，不排除為遲發型不良反應。另有研究[16]顯示，哌拉西林他唑巴坦皮試雖然是陰性的，但其遲發型不良反應的發生率在1‰～4‰，并且該類反應出現時間越晚，預后時間可能越長；同時，對其他β-內酰胺類過敏者，出現這類反應的風險高于普通患者。本研究大部分患者發燒后都使用了退燒藥，因此沒能準確評估其退熱時間；而且大多數無藥物過敏史，或者具體情況不詳。本研究病例中，大多數患者年齡在40 歲以上，與文獻報道[16]不符，考慮為偶發性藥物熱。

從實驗室生化指標來看，藥物熱時，白細胞計數、中性粒細胞計數、嗜酸性粒細胞計數，大部分是較前下降或者變化不大，這與部分研究報道結果相符[14]。白細胞計數不能作為藥物熱的故評價指標，但白細胞計數、中性粒細胞計數，可以作為感染未呈進展趨勢的參考指標之一，有助于藥物熱的評估。經注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療后，僅1 例嗜酸性粒細胞計數高于正常值，與鄭新等[5]的研究結果不一致，該研究認為大多數患者嗜酸性粒細胞計數升高2 倍，可能是嗜酸性粒細胞介導的藥物熱；而本研究與劉博等[7]的結果更為接近。

綜上所述，注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉所致藥物熱，其臨床癥狀可表現為高熱，既可伴隨畏寒、寒戰等癥狀，也可無伴隨癥狀，具體情況因人而異。藥物熱的發生與用藥時間的長短，以及累積劑量，可能有一定相關性。臨床實踐中，存在感染的發熱患者，經哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療后，注意評估實驗室指標，感染患者的病情未加重或者甚至好轉者，若炎癥指標明顯下降，但仍發燒時，首先要注意排除藥物熱。此時盡量停用可疑藥物，密切監測體溫變化，若停藥后，未再發燒，考慮為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引起的藥物熱。若抗感染治療療程足夠，病情好轉，則可停藥觀察；若抗感染治療療程不足，則停藥后，可以改用其它藥物熱發生率較小的藥物，避免使用在分子結構上有相同或相似的側鏈、基團的同類藥物，最好更換為不同作用機制的抗菌藥物[17-19]。

藥物沒有特異性診斷標準，容易被誤診，特別是其主要表現為高熱時。但可以通過相關病例，總結其特點，尋找一定的規律。臨床中，應用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療后，仍出現反復發熱的病例，應警惕藥物熱的可能，評估抗感染療效，及時停藥或更改抗菌藥物，減少醫療資源的不必要使用，促進臨床安全、合理用藥。