用好“列凈”，降糖護心又保腎

常怡勇

大量研究證實，全面控制導致心血管疾病的危險因素，包括健康飲食、體育鍛煉、減肥、戒煙、嚴格控制血壓、降膽固醇及根據醫療指南使用抗血小板藥物等，可以減少2型糖尿病患者心血管疾病的發生并提高其生存率。與此同時，合理選用降糖藥物，也可以降低心血管疾病的風險。

近年來，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑（以下簡稱列凈類降糖藥物）和胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RA，簡稱魯肽類降糖藥物）已被證明可以顯著降低糖尿病患者主要不良心血管事件的發生風險。這里，我單為大家介紹列凈類降糖藥物及其應用。

如今，列凈類藥物已成為2型糖尿病患者重要的新型口服降糖藥物。臨床常用的有恩格列凈、卡格列凈和達格列凈等。針對2型糖尿病患者開展的大型隨機對照研究表明，這類藥物可以降低已合并動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或糖尿病腎病（DKD）患者的主要不良心血管事件（MACE）風險及因心力衰竭（HF）住院風險。

SGLT-2是腎近端小管中的鈉-葡萄糖協同轉運體，約90%的尿葡萄糖重吸收由其負責。列凈類藥物就是通過抑制SGLT-2促進尿糖排泄降低血糖。這種效應在高血糖時最為明顯，而在血糖正常時降糖效果則明顯減弱。因此，除非與胰島素或胰島素促泌劑同時使用，不然列凈類藥物導致低血糖的風險非常低。要注意的是，隨著腎小球濾過率（eGFR）的降低，SGLT-2對血糖的影響作用也會變小，間接也會影響列凈類藥物的作用。

針對2型糖尿病患者開展的大型隨機對照研究表明，列凈類降糖藥物在影響血糖的同時，可以降低已合并動脈粥樣硬化性心血管疾病和/或糖尿病腎病患者的主要不良心血管事件風險及因心力衰竭住院風險。此外，這類藥物還能產生利尿和利鈉作用，促進體重減輕和降低收縮壓。

雖然列凈類藥物使患者心血管獲益的機制尚未完全闡明，但其對血糖和血脂的改善作用似乎并不是使患者心腎獲益的主要原因，還可能包括利尿作用導致心臟前后負荷降低、心肌代謝改變和預防心肌纖維化等作用。

具體來看，列凈類藥物的護心保腎作用主要體現在以下幾點：

1.心血管保護作用

臨床研究結果顯示，恩格列凈、卡格列凈、達格列凈均可使患者主要不良心血管事件的相對發生風險明顯降低。其中，恩格列凈是美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的可降低合并心血管疾病的2型糖尿病患者心血管死亡風險的降糖藥物；卡格列凈被FDA批準用于降低已確診的心血管疾病患者發生主要不良心血管事件的風險；達格列凈已被FDA批準用于降低已確定或有較高動脈粥樣硬化性心血管疾病風險的2型糖尿病患者發生心力衰竭的風險。

2.心力衰竭防治作用

列凈類藥物在預防因心力衰竭住院及心力衰竭和心血管死亡合并方面具有顯著的益處。現有研究證實，這類藥物在預防和治療射血分數降低的心力衰竭中具有可靠療效。

臨床研究顯示，無論是否伴有2型糖尿病，達格列凈均可減低射血分數降低的心力衰竭患者心血管死亡或心力衰竭惡化的發生風險。

另有研究顯示，恩格列凈可顯著降低射血分數降低的心力衰竭患者死亡事件發生率，而且無論是否合并2型糖尿病，恩格列凈治療組獲益幅度均相同。

目前多項正在進行的試驗，或將進一步闡明這類藥物在射血分數降低的心力衰竭和射血分數保留的心力衰竭患者中的最佳作用。

3.保腎作用

在2型糖尿病患者中，卡格列凈、達格列凈和恩格列凈對腎功能均有良好的影響。

最新研究結果顯示，與安慰劑組相比，達格列凈治療組患者腎功能惡化、腎臟或心血管死亡等主要復合死亡事件減少39%，次要全因死亡率降低31%，而且無論患者是否合并糖尿病，達格列凈治療的獲益幅度相同。

這類藥物腎臟獲益的機制可能與腎小管球間反饋、降低腎小球高壓、抑制超濾損傷及對鈉—氫交換影響等有關。

卡格列凈、達格列凈、恩格列凈的作用和副作用都差不多，區別在于不同腎功能的選擇：如果腎小球濾過率<30mL/min/1.73m2，這3個藥都需禁用；如果腎小球濾過率<45mL/min/1.73m2，3個藥都不推薦使用；如果腎小球濾過率<60且>45mL/min/1.73 m2，可以使用恩格列凈和卡格列凈（每日最大劑量100mg），但不能再使用達格列凈。具體應結合患者情況，遵醫囑用藥。

雖然列凈類藥物在降糖的同時護心又保腎，且一天用藥1次，大大方便了患者的治療。但其在使用中可能出現生殖器真菌感染、尿路感染、正血糖性糖尿病酮癥酸中毒（在沒有明顯高血糖的情況下發生酮癥酸中毒）、下肢潰瘍和軟組織感染等不良反應。嚴重藥物過敏史、妊娠或哺乳期、透析的患者禁忌使用此類藥物，存在腎功能損害的患者根據情況可能也需禁用。

此外，列凈類藥物應用中還要注意以下幾點：

1.如計劃行外科手術，應至少提前3天暫停這類藥物的治療，以防術后酮癥酸中毒。

2.啟用這類藥物治療時，如果糖化血紅蛋白（HbA1c）在基線時已得到良好控制或者已知有頻繁發生低血糖事件的病史，應停用磺酰脲或格列奈類藥物，并考慮將每日總胰島素劑量減少20%。

3.這類藥物有可能導致血容量減少，一旦發生應考慮停止或減少利尿劑使用。

4.有截肢病史、嚴重周圍神經病變、嚴重外周血管疾病或活動性糖尿病足潰瘍或軟組織感染的患者慎用。

5.服用卡格列凈后骨折風險可能增加。