rhGH治療小兒GHD的效果及相關影響因素分析

盛紅玲 欒杰 李文亞 姜元培

生長激素缺乏癥(GHD)是臨床上較為常見的一種內分泌疾病，患者主要臨床癥狀為身材矮小，對于兒童未來發育及生活等均會造成極為不利的影響，隨著當前社會、家庭對兒童生長發育問題重視程度的加重，針對GHD的研究不斷增加[1]。GHD的發病原因和機制較多，目前主要的治療方式，是使用重組人生長激素(rhGH)，其雖然為當前對GHD進行治療的首要方案，但其所具有的效果仍舊受到一定的爭議，主要是因為患者發病機制不同，且個體化差異等因素。為了加強rhGH對GHD的治療效果，臨床不斷尋找對rhGH療效進行檢測的指標及影響因素[2]。本次研究，主要針對rhGH治療GHD的療效及相關影響因素進行調查和研究，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2019至2020年確診并收治的50例GHD患兒，其中男27例，女23例；平均年齡(8.26±2.24)歲；患者基礎資料整理，患者家屬提供親簽研究知情書以及參與同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①患者符合臨床上對GHD的診斷標準[3]；②骨齡要明顯落后于實際年齡標準；③患者血清胰島素樣生長因子(IGF-1)，相較于正常值較低；④無其他惡性疾病。

1.2.2 排除標準：①存在其他先天性疾病，如先天性心臟病[4]；②對研究使用藥物存在過敏可能性；③有增高藥物或是促骨骼生長藥物使用歷史；④首診并不在本院；⑤處于昏迷狀態；⑥患者或家屬存在精神類疾病；⑦無法完成隨訪。

1.3 研究方法

1.3.1 治療方式：對患者使用重組人生長激素(批準文號：S20000001)皮下注射治療，于患者睡前30 min使用，患者大腿外側、上臂外側等位置均可進行注射，注射劑量為0.1～0.15 U·kg-1·d-1，同時對患者進行營養指導，包括維生素D、鈣劑的補足，確保在治療期間患者擁有充足睡眠，進行科學鍛煉，定期根據患者變化對治療方案進行調整。

1.3.2 檢測方式及指標：患者接受治療后，每間隔3個月進行1次隨訪，對患者身高(Ht)、體重(Wt)、生長速率(GV)、身高標準差積分(HtSDS)、體重指數(BMI)、身體肥胖指數(BAI)等指標進行檢測和記錄[5]；同時對患者空腹靜脈血進行采集，并在常規離心處理后，取上清液，使用全自動血氣分析儀等進行檢測，包括血常規[骨堿性磷酸酶(BAP)、C型鈉尿肽前體氨基末端肽(NT-proCNP)、骨鈣蛋白(OC)、尿酸、空腹血糖(FBG)]、甲狀腺功能[血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)]及IGF-1等[6]。

2 結果

2.1 治療前后GHD患者生長參數結果 GHD患者治療后6個月GV、Ht、HtSDS較治療后3個月、治療前明顯較高(P<0.05)；治療后3個月GV、Ht、HtSDS較治療前明顯較高(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后GHD患者生長參數情況調查表

2.2 治療前后GHD患者血清學指標結果 GHD患者治療后6個月IGF-1、NT-proCNP、OC、BAP、FT3/FT4及尿酸較治療后3個月、治療前明顯升高(P<0.05)；治療后3個月IGF-1、OC、BAP、尿酸、FT3/FT4及NT-proCNP較治療前明顯升高(P<0.05)；治療后3、6個月血清FT4較治療前明顯降低(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后GHD患者血清學指標情況調查表

2.3 不同治療時間點GHD患者療效結果 GHD患者治療后其0～3個月的GV、ΔHt、ΔHtSDS明顯高于治療后3～6個月，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同治療時間點GHD患者療效情況調查表

2.4 GHD患者GV6、ΔHtSDS 0～6與臨床指標相關性分析 治療后GV3、ΔHt 0～3、ΔHtSDS 0～3及治療前FT4與GHD患者GV6呈正相關(P<0.05)；而與ΔIGF-1 0～3、以及GH峰值負相關(P<0.05)；治療后GV3、ΔHt 0～3、ΔHtSDS 0～3與GHD患者ΔHtSDS0～6呈正相關(P<0.05)，而與治療前CA、BA、WT、Ht、BMI及IGF-1呈負相關(P<0.05)。見表4。

表4 GHD患者GV6、ΔHtSDS 0～6與臨床指標相關性分析表

2.5 GHD患者GV6、ΔHtSDS 0～6影響因素多元線性回歸分析結果 GHD患者GV6影響因素為GV3、ΔIGF-1 0～3(P<0.05)；GHD患者ΔHtSDS 0～6影響因素為治療前CA、ΔHtSDS 0～3(P<0.05)。見表5、6。

表5 GHD患者GV6影響因素多元線性回歸分析

表6 GHD患者ΔHtSDS 0～6影響因素多元線性回歸分析

3 討論

GHD不僅會對患者生長發育造成影響，還會導致患者其他器官及功能出現異常現象，對患者神經系統及心血管系統影響明顯[7]。當前對GHD發病因素、治療方案的研究較多，rhGH是當前對患者進行治療的首要方法，但對其治療效果仍舊存在一定的爭議，為加強GHD患者使用rhGH的療效，尋找其療效影響因素顯得極為重要[8,9]。

本次研究結果明確指出，rhGH的使用，可以促進GHD 患者的生長，同時BMI數值也表明，其使用不會對患者的骨齡成熟產生促進作用，而在治療后6個月治療效果會出現一定的下落，多是因患者在治療期間，其生長板軟骨細胞所具有的增值能力，出現了明顯的減弱及受到長期用藥誘導出現生長激素低抗存在一定關系[10]。當前研究隨訪時間較短，無法判斷其對患者最終身高的影響。

本次研究之中，GHD患者治療后6個月IGF-1、OC、BAP、尿酸以及NT-proCNP，相較于治療后3個月、治療前要明顯較高(P<0.05)；治療后3個月IGF-1、OC、BAP、尿酸及NT-proCNP較治療前明顯升高(P<0.05)；治療后2、6個月血清FT4較治療前明顯降低，且FT3/FT4較治療前明顯升高(P<0.05)；IGF-1屬于活性蛋白多肽物質的一種，其主要由肝臟中產出，對骨骼細胞具有明顯增生、分化等促進作用，部分研究中指出，IGF-1不僅可以預測生長情況，還可以對rhGH的效果、安全性進行檢測[11]。生長板的功能狀態，直接對患者的骨骼縱向生長能力進行決定，而GH由垂體分泌，可以對生長板進行直接或是間接的調控[12]。OC是一種成骨細胞所分泌出的維生素K與依賴性鈣結合蛋白，可以對成骨細胞的功能進行直接準確反映[13]。治療后GV3、ΔHt 0～3、ΔHtSDS 0～3及治療前FT4，與GHD患者GV6呈正相關(P<0.05)；而ΔIGF-1 0～3及GH峰值則呈負相關(P<0.05)；治療后GV3、ΔHt 0～3、ΔHtSDS 0～3與GHD患者ΔHtSDS 0～6呈正相關(P<0.05)，而治療前CA、BA、WT、Ht、BMI及IGF-1呈負相關(P<0.05)。

GHD患者治療中，甲狀腺素是否受到rhGH的影響存在較大的爭議，部分研究認為患者甲狀腺功能會因治療出現一定的減低，而部分研究則認為在大部分患者的治療之中，患者甲狀腺素功能并不會出現變化[14]。在上述相關性分析研究之中明確指出，研究中所涉及的多種因子，均與患者治療存在直接或是間接作用，在治療期間可以有效觀察檢測患者治療效果[15]。本次研究之中，對GHD患者的身高增長及相關臨床指標進行相關性分析，從中尋找相關性結果，并借助多元線性回歸分許，探討最終對GHD患者接受rhGH治療效果造成影響的因素，而結果顯示，GHD患者GV6影響因素為GV3、ΔIGF-1 0～3(P<0.05)；GHD患者ΔHtSDS 0～6影響因素為治療前CA、ΔHtSDS 0～3(P<0.05)。

綜上所述，使用rhGH治療GHD患兒，所獲效果明顯，檢測患者IGF-1等血清學指標可以有效掌握患者治療情況，對其療效造成影響的因素包括GV3、ΔIGF-1 0～3、治療前CA及ΔHtSDS 0～3。